肺癌 PD-1／PD-L1 药物，一文详探究竟！

　　晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）采用常规细胞毒性化疗治疗，具有短期反应和显著毒性。PD-1/PD-L1 单克隆抗体在各种肿瘤临床试验中显示出了巨大的前景。

　　特别是在 NSCLC、黑色素瘤、肾细胞癌、胃癌、肝细胞癌等疾病中，PD-1/PD-L1 单克隆抗体在抑制免疫介导的肿瘤破坏和恶性肿瘤进展中发挥重要作用。

　　今天我们重点探讨用于治疗肺癌的 PD-1/PD-L1 免疫药物的作用机制、药物种类及药物使用注意事项等方面的内容。

　　PD-1/PD-L1 免疫治疗机制

　　目前，抗 PD-1/PD-L1 抗体的免疫治疗机制已经较为明确。T 细胞的激活主要依赖于双重信号，第一个信号包括主要组织相容性复合体（Major histocompatibility complex，MHC）呈递抗原与 T 细胞受体（T cell receptor，TCR）的结合；第二个信号由共刺激信号和共抑制信号组成。

　　T 细胞上的 PD-1 与肿瘤细胞或抗原提呈细胞（antigen presenting cells，APCs）上的 PD-L1 相互作用，可以有效抑制 T 细胞的活化，甚至导致 T 细胞凋亡，减少细胞因子的产生，T 细胞裂解，诱导抗原耐受，从而使肿瘤逃避免疫监视。

　　PD-1/PD-L1 抑制剂分别与 PD-1 或 PD-L1 结合，阻止 PD-1 与 PD-L1 的相互作用，从而恢复免疫细胞的识别和杀伤作用，避免肿瘤细胞的免疫逃逸。（详见下图）

　　

　　图源：参考文献 1

　　作用于肺癌的 PD-1/PD-L1 药物

　　目前根据新型抗肿瘤药物临床指导原则，肺癌中的 PD-1/PD-L1 共有 7 种。

　　其中 PD-1 单抗有：纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗和信迪利单抗。PD-L1 单抗有：度伐利尤单抗、阿替利珠单抗。

　　除度伐利尤单抗外，其他 6 种单抗均需排除 EGFR 基因突变和 ALK 融合阳性的患者；帕博利珠单抗和阿替利珠单抗单药使用前均需检测 PD-L1 表达。

　　纳武利尤单抗

　　适应证：1. 本品单药适用于治疗 EGFR 基因突变阴性和 ALK 阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性 NSCLC 成人患者；2. 联合伊匹木单抗用于不可手术切除的、初治的非上皮样恶性胸膜间皮瘤成人患者。

　　用药建议：单药使用获批的剂量是 3 mg/kg 或 240 mg 固定剂量，每 2 周一次，30 分钟输注。采用 10 mg/ml 溶液直接输注，或者采用 0.9% 氯化钠溶液或 5% 葡萄糖溶液稀释，浓度可低至 1 mg/ml，总输注量一定不能超过 160 ml。

　　注意事项：老年患者（≥65 岁）无需调整剂量。

　　肝肾功能：轻中度肾功能损伤患者无需调整剂量，重度肾功能损伤患者的数据有限；轻中度肝功能损伤患者无需调整剂量，没有对重度肝功能损伤患者进行本品的相关研究，重度（总胆红素、ALT 或 AST＞3 倍正常值上限）肝功能损伤患者必须慎用本品。

　　帕博利珠单抗

　　适应证：1. 联合培美曲塞和铂类化疗药适用于 EGFR 基因突变阴性和 ALK 阴性的转移性非鳞状 NSCLC 的一线治疗；2. 适用于由 PD-L1 肿瘤比例分数（TPS）≥1% 的 EGFR 基因突变阴性和 ALK 阴性的局部晚期或转移性 NSCLC 一线单药治疗；3. 联合卡铂和紫杉醇适用于转移性鳞状 NSCLC 患者的一线治疗。

　　用药建议：200 mg，每 3 周一次，或 400 mg，每 6 周一次。

　　注意事项：老年患者（≥65 岁）无需调整剂量。

　　肝肾功能：轻中度肾功能损伤患者无需调整剂量，重度肾功能损伤患者的数据有限；轻度肝功能损伤患者无需调整剂量，尚未在中重度肝功能损伤患者中进行本品的相关研究。

　　度伐利尤单抗

　　适应证：1. 度伐利尤单抗适用于在接受铂类药物为基础的化疗同步放疗后未出现疾病进展的不可切除、Ⅲ期 NSCLC 患者的治疗。2. 度伐利尤单抗联合依托泊苷和卡铂或顺铂，一线治疗广泛期小细胞肺癌（Extensive small cell lung cancer，ES-SCLC）成人患者。

　　用药建议：1. 不可切除的Ⅲ期 NSCLC：推荐剂量 10 mg/kg，每 2 周一次，输注时间大于 60 min，最长使用小于 12 个月；2.ES-SCLC：1500 mg 度伐利尤单抗联合依托泊苷和卡铂或顺铂，每 3 周一次，持续 4 个周期，继之以 1500 mg 每 4 周一次作为单药治疗。（体重 30 kg 或以下的患者按照体重给药，即度伐利尤单抗 20 mg/kg 联合化疗每 3 周一次，持续 4 个周期，继续以 20 mg/kg 每 4 周一次单药治疗，直至体重增加至大于 30 kg。）

　　注意事项：老年患者（≥65 岁）无需进行剂量调整。

　　不良反应：根据免疫相关性不良反应的类型和严重程度，暂停给药或永久停药，不建议增加或减少剂量。

　　肝肾功能：轻度肝功能损伤患者、轻中度肾功能损伤患者，均无需进行剂量调整；中重度肝功能损伤患者、重度肾功能损伤患者中使用的安全性及有效性尚未建立，临床医师指导下谨慎使用。

　　阿替利珠单抗

　　适应证：1. 与卡铂和依托泊苷联合用于 ES-SCLC 患者的一线治疗；2. ≥50% 肿瘤细胞 PD-L1 染色阳性（TC≥50%）或肿瘤浸润 PD-L1 阳性免疫细胞覆盖 ≥10% 的肿瘤面积（IC≥10%）的 EGFR 基因突变阴性和 ALK 阴性的转移性 NSCLC 一线单药治疗；3. 联合培美曲塞和铂类化疗用于 EGFR 基因突变阴性和 ALK 阴性的转移性非鳞状 NSCLC 患者的一线治疗。

　　用药建议：固定剂量 1200 mg，静脉注射给药，首次给药至少持续 60 分钟，若耐受性良好，后续可至少 30 分钟，每 3 周一次。

　　注意事项：老年患者（≥65 岁）无需调整剂量。

　　肝肾功能：轻度肝功能损伤患者、轻中度肾功能损伤患者，无需调整剂量；中重度肝功能损伤患者、重度肾功能损伤患者中使用的安全性及有效性尚未建立，临床医师评估后谨慎使用。

　　卡瑞利珠单抗

　　适应证：联合培美曲塞和卡铂适用于 EGFR 基因突变阴性和 ALK 阴性的、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状细胞 NSCLC 的一线治疗。

　　用药建议：推荐剂量 200 mg，每次持续 30-60 分钟，每 3 周一次，联合化疗给药时，应首先给予卡瑞利珠单抗静脉滴注，间隔至少 30 分钟后再给予化疗。

　　注意事项：≥65 岁的老年患者中应用数据有限，建议在医师的指导下慎用，如需使用，无需进行剂量调整。

　　肝肾功能：暂时无中重度肝功能损伤和中重度肾功能损伤的研究数据，中重度肝功能及中重度肾功能损伤患者不推荐使用；轻度肝功能和肾功能损伤患者应在医师指导下慎用本品，如需使用，无需进行剂量调整。

　　不良反应：反应性毛细血管增生症是比较典型的常见不良反应。

　　替雷利珠单抗

　　适应证：1. 联合紫杉醇和卡铂或白蛋白紫杉醇和卡铂用于局部晚期或转移性鳞状 NSCLC 的一线治疗；2. 联合培美曲塞和铂类化疗用于 EGFR 基因突变阴性和 ALK 阴性、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状 NSCLC 的一线治疗。

　　用药建议：推荐剂量为 200 mg，每 3 周一次；与化疗联用时，同日给药则先输注替雷利珠单抗。

　　肝肾功能：轻度肝功能损伤患者无需进行剂量调整，中重度肝功能损伤患者不推荐使用；轻中度肾功能损伤患者应在医生指导下慎用，无需进行剂量调整，重度肾功能损伤患者不推荐使用。

　　信迪利单抗

　　适应证：1. 联合培美曲塞和铂类化疗，用于未经系统治疗的 EGFR 基因突变阴性和 ALK 阴性的晚期或复发性非鳞状细胞 NSCLC 的治疗；2. 联合吉西他滨和铂类化疗，用于不可手术切除的晚期或复发性鳞状细胞 NSCLC 的一线治疗。

　　用药建议：推荐剂量为 200 mg，每 3 周一次，输注时间 30-60 分钟内。

　　注意事项：老年（≥65 岁）与年轻患者中的安全性未显示显著差异，建议在医生的指导下慎用，如需使用，无需进行剂量调整。

　　肝肾功能：轻中度肝功能损伤患者，轻中度肾功能损伤患者无需进行剂量调整。目前尚无针对重度肝功能损伤或重度肾功能损伤患者的独立研究数据。重度肝功能损伤或重度肾功能损伤患者应在医生指导下慎用本品，如需使用，无需进行剂量调整。

　　共性问题

　　不良反应：本类药物均为单克隆抗体类，均可引起免疫相关性不良反应。对于疑似免疫相关性不良反应，应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因。根据不良反应的严重程度，应暂停相关单抗治疗并给予糖皮质激素处理。

　　相互作用：本类药物均是单克隆抗体，因单克隆抗体不经 CYP450 或其他药物代谢酶代谢，因此，合并使用的药物对这些酶的抑制或诱导作用预期不会影响相关单抗的药代动力学性质。

　　小结

　　PD-1/PD-L1 免疫药物在肿瘤的治疗中确实发挥了重要的作用，其机制主要阻断 PD-1 和 PD-L1 之间的相互作用，可以显著增强免疫功能，抑制肿瘤生长。

　　根据新型抗肿瘤药物临床应用指导原则，肺癌 PD-1/PD-L1 治疗药物有 7 种，患者在使用时需要临床医生充分评估患者病情后，并根据患者的经济条件合理选择最合适的免疫药物进行治疗，使患者得到最佳的临床获益。

　　审核专家

　　

　　专家点评

　　针对免疫检查点 PD-1/PD-L1 的肺癌免疫治疗是肺癌的一个重要的治疗进展。免疫治疗能够使部分患者实现长生存，部分患者免受化疗的不良反应。肺癌免疫治疗的适应症主要是 PD-1 和 PD-L1 高表达的人群，也就是 PD-l 或 PD-L1 的表达大于等于 50% 就可以单独使用免疫治疗药物。

　　如果是 PD-1 或 PD-L1 的表达小于 50%，可以采用联合化疗的方法。如果 PD-L1 的表达率＞1%，免疫检查点抑制剂可以使?线化疗失败的肺癌患者获益。

　　肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）与 PD1/PD-L1 免疫检查点治疗疗效相关，可作为非小细胞肺癌免疫治疗受益患者选择参考指标。PD1/PD-L1 免疫检查点治疗的疗效还与肿瘤突变负荷、TILs 及免疫炎症因子、基因突变等相关，药物选择需要临床医生充分评估患者病情，根据患者对药物的可及性选择合适的药物并对患者进行全程管理。

　　目前已经观察到 30% 左右的患者治疗过程中出现耐药。此时要找到耐药原因，可以对新增的或者不断增大的耐药部位，进行穿刺活检和深入的免疫分析，找到耐药的原因，对因治疗。

　　比如，有的病人是由于 TIM-3、LAG-3 或 IDO 代偿性高表达，则可以选择 PD-1 抑制剂联合 TIM-3 抑制剂、LAG-3 抗体、IDO 抑制剂等治疗。有些患者确实无法明确耐药原因，可以结合具体病情，选择最佳的联合治疗，逆转耐药，延长生存期。

　　参考文献

　　1.Tang Q,Chen Y,Li X,et al.The role of PD-1/PD-L1 and application of immune-checkpoint inhibitors in human cancers.[J].Front Immunol,2022,:964442.

　　2.O'neill RE, Cao X. Co-Stimulatory and co-inhibitory pathways in cancer immunotherapy. Adv Cancer Res (2019) 143:145–94.

　　3.Schütz F, Stefanovic S, Mayer L, Von Au A, Domschke C, Sohn C. PD-1/ PD-L1 pathway in breast cancer. Oncol Res Treat (2017) 40(5):294–7.

　　4.新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2021 年版）