华南理工大学王均教授团队研制出可增强免疫治疗的新基因纳米药物

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　　作者：Alan

　　导读：黑色素瘤是最致命的癌症之一，具有很高的转移潜能。尽管研究证实了已有若干ICIs（免疫检查点抑制剂）可治疗转移性黑色素瘤，但临床反馈却不尽人意。

　　近日，华南理工大学生物医学科学与工程学院的王均教授团队在《Nature communications》上发表了名为“Engineering tumor-specific gene nanomedicine to recruit and activate T cells for enhanced immunotherapy”的文章。硕士研究生王悦、周史焜为该文章的共同第一作者，王均教授、许从飞副教授为通讯作者。该研究团队研制出了一种可增强免疫治疗的新基因纳米药物，并提供了一种新的策略，即可在忽略异质性肿瘤微环境的情况下最大限度地提高免疫治疗的效果。

　　https://www.nature.com/articles/s41467-023-37656-w

　　研究背景

　　01

　　消除T细胞抑制信号的PD-1/PD-L1的阻断疗法取得了成功，但效益通常不佳。增加肿瘤中T细胞浸润和PD-1/PD-L1抑制剂的数量可以提高疗效，也有一定挑战性。为此华南理工大学研究团队设计了肿瘤特异性基因纳米药物，促进肿瘤细胞分泌CXCL9 (T细胞趋化因子)和PD-L1 scFv抗体，用于增强免疫治疗。

　　研究过程

　　02

　　肿瘤微环境中程序性死配体1 (PD-L1)与其受体PD-1的结合是导致T细胞功能障碍并产生衰竭的主要原因，从而使肿瘤产生免疫逃逸。靶向PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂(ici)在癌症治疗中显示出良好的疗效，但是肿瘤内T细胞和注射的PD-1/PD-L1抑制剂均不足，仅有少数患者可从中获益。

　　已有研究证明，增加肿瘤浸润T细胞或肿瘤内PD-1/PD-L1抑制剂的数量可有效改善PD-1/PD-L1阻断治疗，也有可能增加T细胞浸润或将PD-1/PD-L1抑制剂传递至正常组织，但这种方法不仅会限制疗效，也会增加副作用。

　　因此需要一种新策略增强T细胞募集和活化，并稳定增加肿瘤内T细胞趋化因子和PD-1/PD-L1抑制剂的水平。

　　研究团队提出了一种肿瘤特异性表达，利用肿瘤特异性基因纳米药物促进肿瘤细胞分泌CXCL9和PD-L1 scFv抗体 ，从而在肿瘤内形成高浓度的CXCL9和αPD-L1，分别用于T细胞募集和PD-L1阻断(图1)。

　　https://www.nature.com/articles/s41467-023-37656-w

　　为此，研究团队利用酪氨酸酶(Tyr)启动子构建了黑色素瘤特异性CXCL9和αPD-L1共表达质粒，将其命名为pTyr-C9AP。然后将pTyr-C9AP封装到生物可降解纳米颗粒(NP)中，从而制成了黑色素瘤特异性基因纳米药物(NPTyr-C9AP)。

　　静脉注射NPTyr-C9AP后可以跨越生理屏障，在黑色素瘤细胞中表达CXCL9和αPD-L1，而在正常细胞中不表达。黑色素瘤和外周组织之间产生的CXCL9可有效将T细胞招募到黑色素瘤内;此外，分泌的αPD-L1将直接阻断肿瘤内的PD-L1，进一步促进募集的T细胞提升抗黑色素瘤效应，同时避免T细胞介导的自身免疫。

　　NPSur-C9AP被证实可在不同肿瘤细胞中特异性地共同表达CXCL9和αPD-L1，也证明了肿瘤特异性基因纳米药物具有扩展性并提升T细胞浸润和活化，从而增强免疫治疗。

　　研究意义

　　03

　　尽管已有若干ICIs（免疫检查点抑制剂）成功证实了可治疗转移性黑色素瘤，但临床反馈却并不理想。

　　华南理工大学研究团队研制的药物NPTyr-C9AP具有较强的抗黑色素瘤作用，可增强T细胞浸润和活化以及治疗效果，且在生理环境中具有稳定性。这项研究也提供了一种策略，即在不考虑异质性肿瘤微环境的情况下最大限度提高免疫治疗效果。

　　参考资料：

　　https://www.nature.com/articles/s41467-023-37656-w

　　注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

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