Nat. Catal.：光氧化还原和有机催化双剑合璧，实现不饱和醛的立体选择性氰

　　导读

　　近日，西班牙加泰罗尼亚化学研究所（Institute of Chemical Research of Catalonia）Paolo Melchiorre课题组利用光催化与有机催化结合，通过形式上的极性反转策略实现了α,β-不饱和醛与亲电氰基源TsCN的立体选择性1,4-共轭加成氰基化反应，以良好的产率和对映选择性实现了一系列具有重要应用价值的手性分子骨架的合成。此转化具有良好的底物适用性和官能团兼容性，并可以兼容生物活性分子骨架，证明了此转化的实用性。此外，利用此策略还可以使用丙烯酸酯作为亲电试剂实现不容易获得的1,6-二羰基化合物的合成。相关成果发表在Nature Catalysis上，文章链接DOI：10.1038/s41929-023-00939-y。

　　

　　（图片来源：Nat. Catal.）

　　正文

　　精确控制反应的选择性是有机合成化学的目标之一。虽然目前化学家们在实现立体控制方面已经取得了很大的进展，但实现底物中官能团的选择性转化（化学选择性）仍然具有一定的挑战。而醛的氰基化就是一个典型的例子：亲核氰化物与醛基的1,2-加成反应是首例立体选择性催化过程。然而，对线性α,β-不饱和醛的共轭加成氰基化过程却未有报道（Fig. 1a）。实现此转化主要的困难在于如何高化学选择性的实现氰化物的1,2-加成和1,4-加成。最近，西班牙加泰罗尼亚化学研究所Paolo Melchiorre课题组发展了光氧化还原催化和有机催化协同催化的α,β-不饱和醛的立体选择性共轭加成氰基化反应。在该体系中，手性有机催化剂与可见光活化的光催化剂促进了α,β-不饱和醛的单电子还原，包括形式上的极性反转。而由于得到的手性自由基具有一定的亲核特性，因此可以和亲电的氰基源相结合，以1,4-化学选择性和良好的立体控制得到相应的1,4-加成产物（Fig. 1b）（Fig. 1c）。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。

　　

　　（图片来源：Nat. Catal.）

　　首先，作者选择α,β-不饱和醛1a作为模板底物，TsCN作为亲电氰基源对反应条件进行筛选。并得出当使用A-4（30 mol%），TFA（30 mol%），4-CzIPN (1 mol%)，R-1 (1.5 equiv.)，H2O (3 equiv.)，LED (460 nm)照射下，在EtOAc中0 °C反应可以以77%的核磁产率和75%的分离产物得到产物2a（Fig. 2a）。随后，作者提出了此转化可能的反应机理（Fig. 2b）：首先，在光激发下，光催化剂4-CzIPN被二氢吡啶R-1（Eox = +1.37 Vversus Ag/AgCl）淬灭形成还原性物种4-CzIPN?–（此过程通过Stern–Volmer淬灭实验得到证实）；随后，4-CzIPN?–实现了缺电子的亚胺离子中间体A的单电子还原，形成了手性β-烯胺基自由基中间体B。而中间体B的空间效应可以调控与TsCN的结合方式，因此可以实现较高的立体选择性和β-选择性转化；接下来，在高立体控制的实现氰基转移后得到的自由基中间体C会发生β-碎裂得到烯胺中间体D，同时释放对甲苯磺酰自由基E，其会形成副产物2'；最后，烯胺中间体D发生水解得到目标手性β-氰基醛产物2并再生有机催化剂A-4。

　　

　　（图片来源：Nat. Catal.）

　　在得到了最优条件后，作者对此转化的底物范围进行了探索（Fig. 3a）。实验结果表明，不同取代的α,β-不饱和醛1均可以良好的实现此转化，以39-79%的产率实现相应的产物2或一锅还原产物3的合成。对于不同的官能团，如烷基、取代芳基、烯基、炔基、酰胺基、氰基、羟基、羰基、羧基、卤素等均可顺利兼容。值得注意的是，此体系对生物活性分子骨架（citronellal、deoxycholic acid）也具有良好的兼容性，证明了此转化的应用价值。随后，作者利用得到的β-氰基醛加和物2进行了一系列合成转化（Fig. 3b）。例如，产物2a可以通过Pinnick氧化（62%）和氰基的氢化（91%）以90.5:9.5的e.r.得到GABA衍生物4c。

　　

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　　接下来，作者将发展的极性反转策略应用于其它不对称转化中。当使用丙烯酸酯5作为亲电试剂时，可以以良好的化学选择性和立体选择性实现α,β-不饱和醛1的β-烷基化，通过两个Michael受体的亲电交叉偶联实现了一系列具有挑战性的1,6-二羰基化合物6a-6t（46-92%）的合成（Fig. 4a）。此外，利用LiAlH4将产物6a还原可以得到两个非对映体二醇产物7a （38%, 93:7 e.r.）和7b （32%, 84:16 e.r.）（Fig. 4b）。利用化合物6e的完全还原可以得到产物7e（92.5:7.5 e.r.），随后其通过酰基化产物的单晶证实了化合物7e的立体化学（Fig. 4c）。接下来，作者利用烯丙基砜8作为有效的自由基捕获试剂，利用此体系以60%的产率得到了相应的产物9（90:10 e.r.），从而实现了目前少有报道的α,β-不饱和醛的不对称共轭加成烯丙基化过程（Fig. 4d）。最后，为了证明假设的β-烯胺基自由基中间体的存在，作者进行了控制实验（Fig. 4e）。利用连有三元环的α,β-不饱和醛10作为底物，其可以首先生成β-烯胺基自由基中间体F，并通过三元环开环和5-exo-trig环化过程以35%的产率得到环戊烷产物11（6.5:1 d.r.）。由此表明了β-烯胺基自由基中间体的存在。

　　

　　（图片来源：Nat. Catal.）

　　总结

　　Paolo Melchiorre课题组利用光催化与有机催化结合，通过形式上的极性反转策略，高效实现了α,β-不饱和醛的立体选择性1,4-共轭加成反应。其中TsCN和丙烯酸酯均可以作为亲电试剂实现转化，以良好的产率和对映选择性构建了一系列具有重要应用价值的手性分子。此转化具有良好的底物适用性和官能团兼容性，并可以兼容生物活性分子骨架，证明了此转化的实用性。此反应策略使α,β-不饱和醛的固有反应性发生反转，具有一定的通用性，并可以应用于其它非常规立体控制的自由基官能团化反应过程中。

　　文献详情：

　　Martin Berger, Dengke Ma, Yann Baumgartner, Thomas Hin-Fung Wong, Paolo Melchiorre*. Stereoselective conjugate cyanation of enals by combining photoredox and organocatalysis, Nat. Catal. , 2023 , https://doi.org/10.1038/s41929-023-00939-y.