Blood｜发现新靶点！浙大学者在复发难治白血病研究领域取得重要理论突破

　　急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia，AML）是一种髓系细胞异常增生的血液恶性肿瘤。由于白血病干细胞（Leukemia stem cells，LSC）的存在，临床上即使采用高强度的治疗方案，近50% AML患者仍会出现复发和耐药。大量研究显示AML细胞尤其是LSC细胞的生存高度依赖于线粒体氧化磷酸化（Oxidative phosphorylation OXPHOS），但是OXPHOS在AML细胞中异常激活的机制目前尚不清楚，且缺乏选择性靶向干预策略。

　　2023年5月22日，浙江大学药学院应美丹教授作为通讯作者在血液学领域的顶级国际学术期刊《Blood》上发表了题为“Palmitoyltransferase ZDHHC21 regulates oxidative phosphorylation to induce differentiation block and stemness in AML”的研究论文。该研究首次发现了棕榈酰转移酶ZDHHC21是调控AML细胞特别是LSC细胞OXPHOS异常激活的关键因子，阐明了ZDHHC21通过激活OXPHOS诱导白血病细胞分化障碍并促进其干性潜能的全新生物学作用，并提出抑制ZDHHC21作为AML患者尤其是复发/难治性患者的潜在治疗策略，为白血病的临床治疗提供全新药物靶点和思路。

　　在该研究中，为了寻找AML细胞OXPHOS异常激活的关键机制，研究人员通过筛选翻译后修饰酶抑制剂库发现棕榈酰转移酶（ZDHHC）抑制剂可显著抑制AML细胞的OXPHOS活性，并进一步利用23个ZDHHCs蛋白的siRNA发现ZDHHC21可选择性调控AML细胞的OXPHOS活性。随后发现在AML中特异性高表达的ZDHHC21可导致AML细胞分化障碍、干性增强及化疗耐药，抑制ZDHHC21可通过选择性下降AML细胞的OXPHOS活性进而诱导AML细胞髓系分化并削弱LSC细胞的干性潜能。进一步机制研究发现，ZDHHC21以酶活依赖的方式促进AML恶性进展，ZDHHC21通过特异性地催化AK2发生棕榈酰化修饰，促进其线粒体定位从而激活OXPHOS。最后，靶向干预ZDHHC21可在整体动物水平有效抑制AML细胞的生长，并显著延长细胞系和患者来源细胞移植的白血病小鼠的生存时间。更为重要的是，抑制ZDHHC21可通过有效清除PDX模型中复发/难治AML患者来源的白血病细胞，并显著提高其对一线化疗药物的敏感性，为复发/难治AML患者的临床治疗提供全新策略。

　　ZDHHC21通过棕榈酰化修饰AK2调控OXPHOS导致AML分化障碍、干性激活及化疗耐药

　　抗肿瘤可干预新靶点的发现和创新药物的研发一直是药学院杨波/何俏军教授团队的主攻方向，应美丹教授是团队聚焦于儿童肿瘤和血液病研究的主要开拓者，该论文是团队发表于《Blood》的第二篇研究论文，体现了该团队在这一领域的持续创新能力。该论文由浙江大学药学院邵雪晶研究员和博士生许爱笑为共同第一作者，该工作受到国家自然科学基金、浙江省杰出青年自然科学基金、浙江省自然科学基金等项目支持。