急性早幼粒细胞白血病的报警灯

　　

　　作者 | 范砚茹

　　单位 | 河南省人民医院

　　前? ?言

　　通过凝血常规筛查，揭示血液肿瘤的凝血异常，提醒检验者及时与临床医生沟通，尽早确诊白血病类型，防止出现危及生命的并发症。

　　病例经过

　　患者，男，40岁，农民，反复发热8天。

　　现病史：8天前受凉后反复出现发热，伴咽痛，持续不缓解，体温最高可达40℃，就诊当地诊所，对症治疗好转。1天前就诊县医院，血常规提示：WBC10.24×109/L,中性粒细胞1.37×109/L，HBG49g/L,PLT 41×109/L,为求进一步治疗，遂来我院就诊。

　　查体：全身皮肤黏膜无黄染，黏膜可见瘀斑。

　　个人史：生于原籍，久居本地，无化学物质，放射物质，毒物质接触史，吸烟20年，8根/天，饮酒20年，200mL/天。

　　婚育史：22岁结婚，配偶体健，育1男1女，均体健。

　　家族史：父母体健，同胞2人，均体健。家族中无类似疾病发生，否认家族性遗传病史。

　　入院常规筛查，凝血结果如下（图1）：

　　

　　图1 凝血常规结果

　　思考：纤维蛋白原降解产物（FDP）,D-二聚体（D-Dimer）是纤蛋白溶解系统的降解产物，二者同时升高，说明纤维蛋白原和纤维蛋白同时被降解，继发性纤溶，比如DIC。

　　那么该患者是否DIC?血常规结果显示PLT39×109/L，根据国际血栓形成和止血学会（ISTH）对DIC制定的标准来看，该患者存在DIC的可能；又见白细胞17.42×109/L，且分类失败，且WDF散点图可见大量的幼稚细胞，红细胞和血红蛋白也较低（图2），该患者极大可能是急性早幼粒细胞白血病（APL）引起的DIC。据相关研究报道APL患者95%~100%会引起DIC出血。但是确诊该疾病需要骨髓报告确诊，遂通知临床尽快送检骨髓活检。

　　

　　图2 血常规结果

　　第二天骨髓报告显示：异常早有粒细胞占76.8%，果然是一例急性早幼粒细胞白血病（AML-M3）（图3）。但是一般情况下血液系统肿瘤的实验室表现为血小板、血细胞计数及形态的异常。那么这例AML-M3的患者为何表现为纤维蛋白溶解功能的异常？带着这个疑问我们查阅相关文献。

　　

　　图3 骨髓报告

　　案例分析

　　急性早幼粒细胞白血病（APL），是急性髓系白血病的一种特殊亚型，由特异性平衡的相互易位t（15；17）引起，导致PML-RARα融合基因的产生。APL发病率随年龄的增加而增加，平均发病年龄为44岁。主要临床表现为贫血，出血和感染。APL患者常表现为凝血功能障碍，使他们在治疗前和治疗期间容易死于出血和血栓形成。出血是APL早期死亡的主要原因，也是APL治疗失败的主要原因[1-4]。

　　APL凝血功能障碍的发病机制十分复杂。目前，已经提出3种不同但相互关联的潜在机制：凝血系统的激活，纤溶亢进以及非特异性蛋白水解增强[5]。APL细胞中的PML-RARα融合基因可诱导组织因子（TF）的表达，从而激活外源性凝血[6-7]。

　　APL患者的高纤溶是由于尿激酶型纤溶酶原激活物（uPA）和uPA受体（uPAR）水平升高,同时降低纤溶抑制剂所致，如血浆纤溶酶原激活剂抑制剂-1（PAI-1）和α2-抗纤溶酶的水平[8-9]。膜联蛋白II在t（15；17）阳性细胞上过表达[10-11]，它作为纤溶酶原（Pg）和tPA的共受体，通过增加纤溶酶（Pn）的产生来促进纤溶，并通过阻止与血浆中的抑制剂结合来保护Pn活性[12-13]。以上就是APL易出血的主要原因（图4）。

　　

　　图4 白血病的凝血机制

　　其他急性白血病（non-AML和ALL）患者更容易形成血栓。主要机制可能是：①在白血病细胞和循环细胞外囊泡（ev）上表达的组织因子和其他促凝分子。②细胞因子和其他介质的释放可能会触发血小板进入一种“超激活状态”，从而加速凝血[14]。③化疗相关的大量细胞死亡可促进TF和细胞因子释放。④中性粒细胞细胞外陷阱（NETs）和HMGB1的高表达会促进细胞内组蛋白的释放，这一过程以中性粒细胞、血小板和接触因子加速的方式触发凝血。NET分泌是一种假设的机制，与血小板分泌的聚磷酸盐平行，通过与接触因子的直接相互作用触发凝血系统，提供聚阴离子、富钙、磷脂表面来驱动凝血激活[15]（图4）。

　　APL是急性白血病中病情十分凶险的一种类型，其出血症状是十分常见的，发生率达72%～94%，明显高于其他急性白血病，往往是弥散性血管内血（DIC）的表现尤其是在化疗过程中DIC可以加重，常致患者早期死亡。因此早期发现，尽早治疗可以提高患者的生存率。

　　FDP和D-Dimer是反映纤溶系统激活的指标，特别是D-Dimer升高，反映了有交联纤维蛋白降解，也间接说明了凝血被系统激活。二者作为止血与血栓标志物用来反映DIC必不可少，警示APL患者可能存在出血的可能[16]。

　　由于APL有其独特的染色体异常即t（15；17）,产生融合基因PML-RARα及其编码的蛋白故其治疗与其他AML有所不同。早在20世纪70年代采用维A酸（ATRA）和砷剂通过降解PML-RARα融合蛋白来诱导APL细胞分化[17]，极大提高了APL的治疗效果。在诱导治疗的同时，给予积极的支持治疗，包括抗感染输血小板、输血等。由于APL的治疗结果和预后较好，早期死亡率明显下降，持续缓解时间延长，因此是目前白血病治疗效果最好的一种类型。

　　案例总结

　　本案例在检验人员对凝血指标的异常结果的早期发现，并结合血常规报告，深入分析，及时与临床医师进行沟通，指导做进一步的确诊实验，为患者治疗DIC赢取时间，充分体现了凝血常规实验室检查在临床诊断中的重要性。

　　参考文献

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