亚临床库欣综合征的诊治工作为何需引起重视？

　　编者按

　　目前，肾上腺意外瘤的发现越来越多。亚临床库欣综合征（SCS）即使没有临床症状，也会对机体造成影响。而关于SCS诊治的现有临床证据和意见并不一致。基于此，白求恩精神研究会内分泌和糖尿病学分会组织专家制定了《2022亚临床库欣综合征专家指导建议》，并于近日召开的第三届白求恩精神研究会内分泌和糖尿病学分会肾上腺学组年会（暨第二届天津滨海内分泌及代谢论坛）上发布。会上，四川大学华西医院任艳教授作为编写组专家之一，就重视SCS诊治工作的必要性进行了全面解析。

　　任艳教授? 四川大学华西医院

　　库欣综合征的病因和典型体貌

　　库欣综合征最早在1912年由Harvey Williams Cushing首先报道，他描述了一组患者的典型临床特征，包括向心性肥胖、毛发过多、月经紊乱，证实由垂体腺瘤导致肾上腺过度增生所致。1932年和1962年，分别发现肾上腺皮质腺瘤和异位促肾上腺皮质激素（ACTH）综合征也是库欣综合征的病因之一。

　　临床中大部分库欣综合征患者有非常典型的体貌，比如水牛背、满月脸、腹部紫纹及四肢消瘦等，由肾上腺疾病、垂体ACTH瘤以及异位ACTH综合征等病因导致。

　　临床中另外一种库欣综合征：SCS

　　如下病例所示，患者在很早的时候就诊断了严重骨质疏松症，反复发生腰椎骨折，同时又有高血压和糖尿病等慢性代谢性疾病，但其并无典型的库欣体貌，8点血浆皮质醇（PTC）在正常范围内，而24点PTC明显升高，ACTH水平降低。CT发现双侧肾上腺大结节病变，该患者最终临床诊断为ACTH非依赖性库欣综合征。由于患者没有非常典型的库欣体貌，8点PTC在正常范围，如果在临床上只通过这两点来判断是否有库欣综合征，十分容易被漏诊。

　　

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　　什么是SCS？

　　SCS最早在1971年被Bierwaltes首次提出，当时是在肾上腺病变中发现的。此后很长一段时间，很多学者都认为，提到SCS，一般特指肾上腺的病变。自1971年以来，针对SCS开展了很多临床研究，现在存在两种观点：第一，SCS是显性库欣综合征的早期状态？第二，更多学者倾向于SCS和显性库欣综合征的发病机制和病理发展过程不一样，可能是不同的两种疾病。对于SCS来讲，我们还有很多尚未发现或值得探索的领域。

　　

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　　SCS的患病情况

　　从1971年发现SCS之后，对于SCS的患病情况也有很多临床研究。目前认为，SCS比显性库欣综合征更常见（0.8~2/1000），10%~15%为双侧肾上腺病变，且患病率随年龄增长而增加，女性多于男性，40~60岁女性多见。

　　

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　　SCS患者合并症及激素异常特征

　　意大利一项全国多中心调查研究可以明显说明SCS的危害。该研究共纳入1096例肾上腺意外瘤（AI）患者，其中9.2%为SCS。在SCS患者中，41%合并轻到中度高血压、8%合并糖尿病、38%合并肥胖，其中肥胖发病率显著高于肾上腺无功能肿瘤。这项研究同时调查了SCS患者的激素异常特征，其中79%患者ACTH水平降低，75%患者24h尿游离皮质醇（UFC）水平升高，73%患者1 mg地塞米松过夜抑制试验不能被抑制，43%患者皮质醇生理节律消失，55%患者对促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）无反应。从右侧图可以看出，相当一部分SCS患者激素检测结果可能是正常的，这也是SCS非常容易被漏诊的原因之一。

　　

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　　垂体ACTH瘤也可表现为亚临床库欣病（SCD）

　　此外，我们还要注意垂体ACTH瘤也可以表现为SCD。下图是日本内分泌协会的一项研究，在105例垂体腺瘤患者中调查SCD的患病率，以0.5 mg地塞米松抑制试验（DST）作为筛查标准，同时加上午夜血清皮质醇水平>5.0 μg/dl或去氨加压素（DDAVP）试验后ACTH升高>50%这两项中任意一项阳性。最终诊断通过手术切除垂体腺瘤中ACTH染色阳性来确定。最后发现在62例垂体腺瘤患者中3例被诊断为SCD，占比4.8%。从这里我们可以看到SCD不仅仅存在于肾上腺病变，也可能存在于垂体ACTH瘤中。

　　

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　　亚临床库欣与显性库欣的异同

　　从以上流行病学调查和研究当中，我们可以看到SCS和显性库欣综合征的异同。

　　

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　　SCS的临床危害

　　SCS有非常多的临床危害，比如高发的代谢异常、心血管疾病、骨骼肌肉疾病以及神经精神疾病等。建议在临床上重视SCS，针对疑似患者积极筛查，早期规范治疗。

　　

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　　SCS的筛查

　　白求恩精神研究会内分泌和糖尿病学分会对SCS进行了非常细致的梳理，同时形成了《2022亚临床库欣综合征专家指导建议》，在建议中明确了哪些患者需要筛查，包括：

　　所有肾上腺意外瘤患者；

　　所有下丘脑-垂体意外瘤患者；

　　与年龄、体重不相匹配的骨量减少、骨质疏松或无症状椎体骨折患者；

　　体重进行性增加，减重效果欠佳的患者可以考虑筛查；

　　经标准治疗后血糖、血压控制不达标或进行性体重增加的年轻患者。

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　　SCS的诊断流程

　　SCS的诊断较临床显性库欣综合征难度更大，容易漏诊。白求恩精神研究会内分泌和糖尿病学分会结合中国人的特点以及临床可操作性，制定了SCS的诊断流程，包括筛查与确诊流程、定位与病因诊断流程。

　　

　　

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　　SCS的治疗

　　在《2022亚临床库欣综合征专家指导建议》中，明确了手术治疗、内科治疗的指征以及随访内容。

　　手术治疗

　　肾上腺瘤的SCS，指征恰当的手术治疗在改善代谢异常方面优于保守治疗。

　　肾上腺瘤伴有SCS的患者以下情况可以考虑手术治疗：①年龄

　　5 μg/dl，伴有至少两种合并症（高血压、高血糖、肥胖和骨质疏松），上述合并症至少1种药物控制不佳。

　　围术期需进行糖皮质激素补充，术后激素替代采用个体化的先快后慢的逐渐减量法。

　　手术治疗包括外科切除（腔镜）、射频消融及肾上腺动脉栓塞术，目前临床上以手术切除为主，后两者的疗效缺乏相应的循证医学证据。

　　内科治疗

　　对于不伴有肾上腺瘤或增生的SCS患者，不推荐进行肾上腺切除手术。

　　内科治疗包括：①定期监测；②控制代谢异常（血压、血糖、血脂、体重）；③骨代谢异常管理；④针对皮质醇增多症的药物治疗：酮康唑、左旋酮康唑、美替拉酮、Osilodrostat，主要作用于肾上腺糖皮质激素的合成途径，可以降低皮质醇水平。米非司酮可抑制皮质激素受体，但不能降低皮质醇水平，只能观察到其对患者代谢指标具有改善作用。

　　上述药物对于库欣综合征具有明确的疗效，但在SCS中的研究很少。

　　随访

　　对于不进行手术的患者，每年至少随访1次。

　　随访内容应包括体重指数、体征、肾上腺影像学、肾上腺皮质激素水平测定、相关代谢指标、合并症以及靶器官损害情况等，并根据年度评估结果决定治疗或继续观察随访。

　　在已发表的队列研究中，平均随访中位时间为19~90个月。

　　进行手术治疗的患者，术后随访1年。

　　小结

　　SCS较为常见，是库欣综合征一种重要的临床表现形式。在发病机制、疾病特点、病情进展等方面与显性库欣综合征存在显著不同。应重视SCS的临床危害，针对疑似患者积极筛查，争取早期规范治疗。目前SCS的诊断标准尚未统一。国际上现有共识和指南均一致推荐1 mg过夜DST作为初步筛查和诊断标准，但切点值也未完全统一。对有明显代谢异常的患者，多项研究支持手术治疗改善代谢异常优于保守治疗。对于不伴有肾上腺病变或明显代谢异常的患者，可定期规律随访。

　　

　　专家简介

　　任艳

　　医学博士，主任医师，硕士生导师

　　四川大学华西医院内分泌代谢科副主任，四川大学华西医院肾上腺疾病诊治中心主任。中华医学会内分泌学分会第8~10届青年委员会委员，中华医学会内分泌学分会肾上腺学组组员，中华预防医学会糖尿病预防及控制专委会委员，白求恩精神研究会内分泌和糖尿病学分会副秘书长、肾上腺学组副组长，四川省卫健委学术技术带头人，四川省医学会内分泌暨糖尿病专委会常委，四川省医师协会内分泌代谢科医师分会常委。《中华医学遗传学杂志》《中华内分泌代谢杂志》通讯编委，《四川医学》杂志编委，《中华医学遗传学杂志》《中华医学杂志（英文版）》《四川大学学报（医学版）》《Endocrine Practice》《Endocrine》《Frontiers in Endocrinology》等多家国内外杂志审稿专家。

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