EAN 2022｜头痛热搜榜：CGRP单抗＋药物过量性头痛

　　导读

　　6月28日，2022欧洲神经病学大会（EAN 2022）在奥地利维也纳落下帷幕。这是近三年来EAN年会首次恢复线下，总计5000余名医生现场参会。今年的主题是“Getting Evidence into Practice”（将证据融入临床）。380余场授课内容，展现了神经领域内热点、前沿进展。

　　在头痛疾病领域，随着靶向降钙素基因相关肽（CGRP）的单克隆抗体等创新药物的面世与运用，也涌现了更多研究热点和医学证据，灵北医学部撷取热点信息部分如下：

　　新-多次预防性治疗失败，还有什么治疗选择？DELIVER研究结果重磅发布

　　沸-药物过量性头痛（MOH）的患者需求如何满足？专家意见云集

　　热-Brain Prize讲座：四十年磨一剑，三叉神经节血管系统假说添新知

　　

　　DELIVER研究结果：Eptinezumab对既往预防治疗失败偏头痛患者的疗效和安全性良好

　　偏头痛是常见的致残性神经疾病，疾病负担严重，指南推荐符合条件的偏头痛患者接受预防性治疗，然而传统预防性治疗药物常因疗效不佳或耐受性差而被患者弃用。针对这部分多次治疗失败的患者，是否能有更好的治疗选择？

　　国际头痛协会前主席Messoud Ashina教授牵头的DELIVER研究试图回答此问题。这是一项全球多中心、双盲、随机、安慰剂对照、平行分组3b期临床试验，旨在评估因疗效、安全性/耐受性不足或禁忌症而导致既往预防性治疗失败的偏头痛患者，使用Eptinezumab预防治疗的疗效和安全性。该研究结果日前发表于《柳叶刀·神经病学》1，并在EAN 2022以3张学术海报汇报2-4。

　　Eptinezumab是一种人源化单克隆抗体，可选择性结合CGRP并抑制其活性，在美国和欧洲获批用于成人偏头痛的预防性治疗。Eptinezumab通过静脉输注给药，快速起效，疗效持久，每12周使用一次。

　　研究包括28-30天的筛选期、24周的安慰剂对照期和48周的剂量设盲扩展期（图1），共纳入891名成人偏头痛患者，随机接受至少一剂研究药物（Eptinezumab 100mg [n=299]，Eptinezumab 300mg[n=294] 或安慰剂 [n=298]）。研究中允许使用急性偏头痛治疗药物，但不允许使用其他预防性偏头痛治疗。研究的主要终点是第12周各治疗组每月偏头痛天数（MMD）较基线的变化。

　　

　　图1 DELIVER研究设计

　　?主要终点：

　　?在第1-12周，Eptinezumab 100mg和300mg较基线显著减少每月偏头痛天数4.8天和5.3天（p＜0.0001，安慰剂组减少2.1天，图2A）。

　　?次要终点：

　　?再次输注后（第13-24周），两组MMD进一步减少5.4天和6.1天（p＜0.0001，安慰剂组减少2.4天，图2A）。

　　?在第1-12周和第13-24周，Eptinezumab 100mg与300mg组偏头痛缓解率MRR≥50%以及MRR≥75%的患者比例显著高于安慰剂组（P值均

　　

　　

　　图2在第1-12周和第13-24周，MMD相对于基线的变化（A）及MRR≥50%的患者和MRR≥75%的患者比例（B）

　　?研究同时关注患者报告结局（PRO）。与安慰剂组相比，Eptinezumab治疗组的患者在健康相关生活质量（EQ-5D-5L，图3；MSQ）、头痛相关生活影响（HIT-6，图4）、偏头痛感知影响（PGIC）和最不适的症状（PI-MBS）方面表现出持续改善。

　　?亚组分析结果显示，Eptinezumab在发作性偏头痛（EM）、慢性偏头痛（CM）、高频发作性偏头痛（HFEM）以及伴MOH患者亚组中，MMD的改善均显著优于安慰剂组。既往治疗失败次数2次和>2次的患者亚组中，MMD的改善均显著优于安慰剂组。

　　

　　图3 EQ-5D-5L VAS评分与基线相比的变化

　　

　　图4 在基线、第4周、第12周和第24周的HIT-6生活质量影响

　　综上所述，DELIVER研究达到了其主要终点，在单次注射后的第1-12周，两种剂量的Eptinezumab显著减少每月头痛天数，再次给药后疗效持续，未观察到新的安全性问题。在不同次要终点、不同患者报告结局以及不同亚组分析中，Eptinezumab都表现出一致的良好疗效。

　　专家讨论：如何开展以患者为中心的MOH管理

　　高达70%的慢性偏头痛患者会出现药物过量性头痛

　　药物过量性头痛（medication-overuseheadache, MOH）是与药物过度使用相关的继发性头痛。长期头痛的患者难以离开药物，然而，不规范的用药也易导致MOH的发生。MOH在全球的患病率为0.5%-7.2%5，我国为0.6%6。MOH患者每月头痛超过15天，并且许多情况下为每日头痛，因此，MOH是一种严重威胁公共健康和致残性疾病，给社会和家庭造成严重的经济负担。

　　荷兰的Gisela Terwindt教授介绍，偏头痛慢性化和药物过量性头痛（medication-overuse headache, MOH）是通过偏头痛频率增加、急性药物使用增加和急性药物缓解欠佳的恶性循环发展而来，导致进一步的发作和残疾。为了提高识别与诊断率，医生应了解与偏头痛慢性化和MOH相关的危险因素，包括痛觉超敏、抑郁和焦虑合并症以及药物的过度使用7。

　　以患者为中心是管理药物过量性头痛的关键

　　MOH原则上可以预防。挪威ChristoferLundqvist教授强调，疾病教育是重点8。

　　?提升医生对“频繁使用药物治疗急性头痛发作，可能增加头痛”的意识非常重要，有助于预防偏头痛高危患者MOH的发生。而患有更复杂MOH的患者则应由神经科专诊医生、疼痛专家和行为心理学家组成的多学科团队管理。

　　?对于患者，药物过量性头痛不仅会影响患者的功能和生活质量，而且“药物过量”术语本身会暗示依赖和成瘾，从而增加患者的负担。以患者为中心的的简短干预可以帮助MOH患者减少药物使用和头痛频率。步骤包括：

　　?识别个性化风险

　　?提供有关减少使用急性药物必要性的信息

　　?提供关于潜在收益和困难的信息（包括减药后1-2周头痛恶化）

　　?基于患者和临床医生共同决策商定的治疗计划，并在必要时提供支持

　　预防性治疗在药物过量性头痛管理中发挥作用

　　目前MOH缺乏个性化治疗策略的证据。西班牙PatriciaPozo-Rosich博士介绍，通过三种治疗策略的比较表明，戒断治疗与预防性药物治疗相结合最为有效9,10。最新欧洲神经病学学会指南认可预防性治疗的作用，建议对于教育无效的MOH患者，应停止使用过量使用的药物，并使用已证实有效的药物进行预防性治疗11。Pozo-Rosich博士还回顾了针对降钙素基因相关多肽的单克隆抗体在预防存在药物过量的偏头痛方面疗效的证据，并提出需要进行专门设计的研究，以评估预防性药物在伴有药物过量的偏头痛中的作用。

　　

　　图5 一项比较3种MOH治疗方法的研究

　　Brain Prize讲座：三叉神经血管系统仍是偏头痛的研究模型

　　针对偏头痛发病机制的研究，已经为多种预防和急性治疗药物研发提供了坚实基础。因此，在2021年，由灵北基金会评选颁发的神经病学大奖Brain Prize授予Lars Edvinsson、Michael Moskowitz、Peter Goadsby和Jes Olesen教授，以表彰他们揭示三叉神经血管系统以及CGRP在偏头痛发病过程中的关键作用。

　　在EAN 2022主会场，去年的获奖者、来自麻省总医院的Michael Moskowitz教授受邀发表精彩的大会讲座，回顾40余年研究历程，强调三叉神经血管系统仍可作为偏头痛的研究模型12。Moskowitz课题组近期影像学研究显示，枕叶皮层附近的脑膜和颅骨出现炎症信号，与偏头痛患者的视觉先兆相关13。颅骨骨髓与临近皮层之间存在直接的血管联系14，脑脊液也可进入并填充颅骨骨髓血管外的空间15，可能是引发皮质扩散抑制和视觉先兆的结构基础。

　　

　　图6 Michael Moskowitz教授回顾1979年三叉神经血管假说的提出

　　审批号：CN-EPTI-0010

　　参考文献：

　　1.Messoud Ashina, et al.Lancet Neurol. 2022 Jul;21(7):597-607.

　　2.Messoud Ashina, et al.Efficacy and Safety of Eptinezumab for Migraine Prevention in Patients With Two to Four Prior Preventive Treatment Failures: A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Phase 3b Study. EAN 2022. EPO-072.

　　3.Messoud Ashina, et al.Eptinezumab for Migraine Prevention in Patients With 2-4 Prior Treatment Failures: DELIVER Subpopulation Analysis. EAN 2022. EPR-034.

　　4.Peter J. Goadsby, et al.Impact of Eptinezumab on Patient-Reported Outcomes in Patients With Prior Preventive Treatment Failures. EAN 2022. EPO-059.

　　5.Maria L Westergaard et al. Cephalalgia. 2014 May;34(6):409-25.

　　6.Yu Shengyuan et al. Headache. 2012 Apr;52(4):582-91.

　　7.Gisela Terwindt. The challenges of the vicious cycle of migraine disease progression. EAN 2022.

　　8.Christofer Lundqvist. The behavioural strategy: supporting patients with medication-overuse headache using education-based approaches. EAN 2022.

　　9.Patricia Pozo-Rosich. The preventive therapy strategy: treating patients with chronic migraine and medication overuse. EAN 2022.

　　10.Louise N Carlsen et al. Headache. 2021 Jul;61(7):1112-1122.

　　11.H C Diener et al. Eur J Neurol. 2020 Jul;27(7):1102-1116.

　　12.Michael Moskowitz. Brain Prize Lecture: The trigeminovascular system as a template for discovery in migraine. EAN 2022.

　　13.Nouchine Hadjikhani et al. Ann Neurol. 2020 Jun;87(6):939-949.

　　14.Fanny Herisson et al. Nat Neurosci. 2018 Sep;21(9):1209-1217.

　　15.Fadi E Pulous et al. Nat Neurosci. 2022 May;25(5):567-576.