哈佛医学院学者：抗体引领的靶向治疗

　　导语：6月27日，由火石创造发起的“精准医疗之抗体药物前沿技术与产业创新沙龙”在南京顺利举办。江苏人民医院肿瘤科副主任医师、哈佛医学院访问学者刘怡茜围绕单抗药物发展历程、临床应用及其未来方向做了主题演讲：单克隆抗体——肿瘤治疗的传送门。

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　　单克隆抗体——肿瘤治疗的传送门

　　1 单克隆抗体是治疗肿瘤的有效方式

　　2013年，《CELL》杂志提出肿瘤细胞的十大生物学特点，包括肿瘤细胞本身代谢、增殖和侵袭性以及肿瘤微环境（血管生成和肿瘤免疫），这些特点可以作为肿瘤治疗的潜在切入点。目前临床上常用的细胞毒药物、小分子及单克隆抗体靶向药物等治疗方法正是针对这些特点设计的。

　　抗体是在对抗原刺激的免疫应答中由B淋巴细胞分泌的一类糖蛋白。它是能与相应抗原特异性结合、产生各种免疫效应（生理效应）的球蛋白。通常情况下免疫系统能识别抗原上面的多个位点，而纯化出只针对单个位点的抗体，即单克隆抗体（以下简称单抗）。

　　

　　

　　2 单克隆抗体的发展历程及趋势

　　在早期，单抗为鼠源性的，对于人体其本身也是一种异源蛋白。因此当鼠源单抗注射到人体内以后，人体免疫系统会将其视为异源蛋白产生相应抗体将其清除，这必将影响单抗在人体内的功效，甚至会引起强烈的副反应，从而导致严重的后果。

　　随着基因工程技术的迅速发展，治疗性单抗从早期100%的鼠源单抗到嵌合抗体、人源化抗体（Humanized Mab），再到近年的全人源性抗体，异源性抗体的免疫原性问题已逐步消除，在保持对抗原高亲和力的同时抗体的药代动力学也得到了改善。

　　

　　单克隆抗体在临床上主要应用于以下三个方面：肿瘤治疗、免疫性疾病治疗以及抗感染治疗。

　　其中肿瘤的治疗是目前单抗应用最为广泛的领域，也是未来发展的主要方向。

　　

　　

　　3 精准医疗——新维度诠释疾病分类

　　精准医学是这两年的大热门。希波克拉底说过，“了解得病的人，远比了解这个人得了什么病更加重要”。传统医学对疾病的认识是建立在组织学的基础上的，而靶向治疗时代越来越倾向于按照个体的基因分型对疾病进行分类和治疗。

　　在“雨伞研究”中，我们把一种疾病按照不同的基因型分成了很多亚型，例如非小细胞肺癌，EGFR（表皮生长因子受体）敏感突变和耐药突变的患者疾病的自然进程、预后、对化疗及靶向药物的敏感性截然不同，这就形成了“同病异治”的理念；

　　而在“篮子研究”中，我们把不同组织类型的肿瘤中具有同一驱动基因变异的患者归为一类，采用相同或类似的手段治疗，例如HER2过表达的乳腺癌和胃癌，都可采用针对HER2的单克隆抗体治疗，这就是“异病同治”的理念。

　　4 临床上一些代表性的单克隆抗体

　　1 作用于细胞通路的单抗

　　EGFR在大肠癌患者中表现为高表达，它在肿瘤的分化、增殖、转移当中起到关键作用，靶向EGFR信号通路的单克隆抗体西妥昔单抗与化疗联合治疗晚期大肠癌显示了卓越的疗效。其中RAS基因状态是预测西妥昔单抗疗效的重要分子标志。

　　

　　同样的，在乳腺癌中存在一组亚型，其分子特征为过表达，采用针对HER2的曲妥珠单抗联合化疗，无论是在辅助治疗还是晚期姑息治疗中，都能明显延长患者的生存期，降低其疾病复发和进展风险。

　　

　　在这些临床试验中，我们看到单抗的临床研究设计越来越重视按照分子标志物对受试人群进行细分，这对提高研究的成功率非常有价值。在抗体的研发中，选择和明晰靶点也是最为关键的步骤之一。

　　此外，大多数单克隆抗体需要与化疗联合应用。因此，进一步优化联合方案，凸显单抗优势也是临床前和临床研究的重点。

　　由于肿瘤信号通路的复杂性，单克隆抗体的耐药是不可回避的问题，其分子机制和应对策略还有待探索。

　　2 作用于肿瘤血管的单抗

　　很多富血管的肿瘤生长和侵袭依赖于微环境中肿瘤血管的滋养，因此抗肿瘤血管也是肿瘤治疗的重要切入点。

　　目前，国内应用于大肠癌的单抗主要是靶向VEGF的贝伐珠单抗，其与化疗联合能显著延长晚期患者的生存期，延缓进展，副作用可控。

　　

　　然而这些药物目前还缺乏公认的疗效预测因子，临床疗效尚低于临床前的数据，耐药机制尚不明朗，这些都有待于深入研究。

　　3 作用于免疫微环境的单抗（热点）

　　肿瘤细胞通过多种机制逃避免疫系统的监控。

　　CTLA-4是T细胞表面的负调控因子，通过与抗原呈递细胞表面的CD80 / CD86 复合物结合来启动免疫抑制信号。抗CTLA4单抗易普单抗（ipilimumab）能阻断 CTLA4介导的共抑制信号通路，提高抗肿瘤免疫作用。

　　另一个T细胞负调控因子PD-1直接与肿瘤细胞的配体PDL-1相互作用，其抑制剂作用更强，毒性更低。

　　

　　这两种靶向共刺激 / 抑制分子的单抗在晚期恶性黑色素瘤及其他一些实体瘤中均已取得积极数据，并且其在延长患者生存期方面取得了突破性进展。

　　研究发现，在大肠癌中具有dMMR这一分子特征的患者采用PD-1单抗治疗后有效率高达62%，这为免疫检查点通路抑制剂的疗效预测提供了线索。

　　

　　在未来，作用于免疫微环境的单抗可能将靶向更多的免疫细胞和靶点，探索出更精确的疗效预测分子，以及探索多靶向药物联合、小分子与单抗联合应用的可能性。

　　5 其他可能突破的肿瘤前沿

　　单克隆抗体引领的靶向治疗时代是一个非凡的时代，它把人类对肿瘤的视角带向更微观的分子层面，将肿瘤的治疗带向新的维度。如同在隧道中的探索，虽然还有很多未知，但这条道路终将带领我们穿越到一个伟大的时代。

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