【药化】南京大学郭子建院士、王晓勇教授Angew.：以TREM2为靶标的铂类抗癌

　　

　　髓样细胞是构成肿瘤微环境的重要组成部分，通过多种机制抑制T细胞应答。肿瘤浸润性髓样细胞包括免疫刺激性髓样细胞和免疫抑制性髓样细胞，前者如树突状细胞（DC）和γ干扰素（IFN-γ）诱导的M1型巨噬细胞，后者如M2型巨噬细胞、异源髓样祖细胞和未成熟的髓样细胞。免疫抑制性髓样细胞是癌症免疫疗法的主要障碍，会破坏细胞毒性T淋巴细胞对肿瘤细胞的免疫攻击。髓系细胞触发受体2（TREM2）是一个全新的潜在抗肿瘤治疗靶标，在多种原发性和转移性肿瘤浸润性巨噬细胞上高表达，抑制T细胞的活动，而在正常外周组织巨噬细胞中低表达或不表达，是肿瘤浸润性巨噬细胞的标志物。阻断TREM2会重塑肿瘤微环境，降低肿瘤浸润抑制性巨噬细胞水平，消除免疫抑制性髓样细胞或诱导免疫刺激性髓样细胞，增强CD8+ T细胞的抗肿瘤活性，有利于清除或抑制肿瘤细胞。

　　化学免疫疗法是一种将化学治疗与免疫治疗相结合的治疗方法，具有协同治疗的特点，既可以通过化疗机制直接杀死癌细胞，又可以通过激活免疫反应间接杀死癌细胞，并通过重塑肿瘤微环境防止肿瘤复发和转移，增强治疗效果，是一种很有潜力的肿瘤治疗方法。但是化学免疫治疗常见的实施方案是化学治疗剂和免疫调节剂先后或同时联用，两种药物独立起作用，其药代动力学性质和体内分布不同、作用靶点不一致、作用时间不同步、肿瘤部位的药物比例不可控，经常出现严重的全身副作用，影响协同抗肿瘤效果。

　　最近南京大学的郭子建院士和王晓勇教授研究团队利用奥沙利铂（OP）和青蒿琥酯（ART）设计了一种新颖的化学免疫治疗剂OPA（图1），它不仅能通过损伤DNA、抑制DNA修复直接杀伤癌细胞，而且还能通过抑制巨噬细胞TREM2表达（图2），降低免疫抑制性髓样细胞亚群数量，促进免疫刺激性细胞成熟与扩增，实现以化学、免疫双重机制治疗癌症的目的。

　　

　　图1.化合物OP、ART和OPA的化学结构式（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

　　

　　图2.OPA（1 μM，24 h）对THP-1巨噬细胞TREM2的抑制作用：（A）流式细胞术测定结果，（B）免疫荧光测定（绿色）结果，说明OPA能抑制免疫细胞（巨噬细胞）中TREM2的表达。（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

　　在荷瘤小鼠的体内试验中，OPA显著增加了肿瘤组织中巨噬细胞M1型标志物CD86和iNOS的荧光强度，同时降低了M2型标志物CD206和Arg-1的荧光强度，证明OPA可以诱导肿瘤微环境中巨噬细胞向抗肿瘤M1表型极化（图3）。人外周血单核细胞（PBMCs）含有多种免疫细胞，如自然杀伤（NK）细胞、巨噬细胞和DC等，可被用来模拟体内免疫微环境。在PBMC存在下，OPA将HCT-116结肠癌细胞存活率降至43.2%；而在没有PBMC的环境中，仅略微降低存活率，说明OPA可以激活免疫细胞杀死癌细胞，存在化学和免疫协同作用（图4）。

　　

　　图3.OPA（1.5 mg Pt/kg）对C57BL/6小鼠MC38结肠癌移植肿瘤组织中CD86（A红、E）、iNOS（B紫、F）、CD206（C绿、G）、Arg-1（D黄、H）水平的影响（15天），说明OPA能诱导巨噬细胞由促肿瘤M2型向抗肿瘤M1型极化。（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

　　

　　图4.HCT-116细胞与OPA（0.4 μM）和PBMCs共孵育48小时后的细胞存活率，说明OPA能激活免疫细胞杀死肿瘤细胞，而且化学作用和免疫作用之间存在协同机制。（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

　　OPA是单分子化学免疫治疗剂，以完整分子形态发挥双重作用，具有单一的药代动力学性质，与目前化学免疫治疗方案中使用的药物联用策略存在显著差异。动物试验表明，OPA对抑制结肠癌尤其有效（图5）。根据作用机制推断，OPA对高表达TREM2的原发性和转移性肿瘤都具有潜在的治疗价值，是值得进一步开发研究的药物先导物。

　　

　　图5.OPA（1.5 mg Pt/kg）对C57BL/6小鼠MC38结肠癌移植肿瘤生长的抑制作用（15天），说明其具有很强的体内抗肿瘤活性。（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

　　本论文原文“Platinum-Based TREM2 Inhibitor Suppresses Tumor via Remodeling Immunosuppressive Microenvironment”发表在Angew. Chem. Int. Ed.2022, e202213337上，DOI: 10.1002/anie.202213337，第一作者为南京大学化学化工学院的杨桃和张树人博士后，通讯作者为南京大学医药生物技术国家重点实验室的王晓勇教授和配位化学国家重点实验室的郭子建教授及南京工业大学的王小辉教授。

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