2022年12月乳腺癌研究进展（附月报订阅途径）

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　　截止目前，每月月报共涵盖6大疾病类型：肺癌、乳腺癌、胃食管肿瘤、泌尿系肿瘤、白血病、淋巴瘤。每份月报涵盖当月全球最新临床研究进展、基础研究进展、重要综述、新开临床试验信息。

　　

　　图：DeepMed数据库“研究月报”版块

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　　2022年10月的部分疾病（乳腺癌、白血病、淋巴瘤）月报已上传至Bydrug小程序，可免费下载查看或收藏：

　　今天，我们截取《医药魔方2022年12月乳腺癌研究进展月报》的精华内容，为大家分享2022年12月份乳腺癌的3项重要临床研究进展（月报目录见文末）：

　　1. HER2阳性转移性乳腺癌患者中德曲妥珠单抗与恩美曲妥珠单抗的比较：随机、开放性、III期试验DESTINY-Breast03结果更新

　　Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: updated results from DESTINY-Breast03, a randomised, open-label, phase 3 trial.

　　Lancet (IF = 202.731); DOI: 10.1016/S0140-6736(22)02420-5

　　链接: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36495879/

　　DESTINY-Breast03研究（NCT03529110）是一项开放标签、随机平行、多中心III期临床试验，主要纳入既往经过曲妥珠单抗和紫杉醇治疗的IV期HER2阳性乳腺癌患者共524名，1:1随机接受德曲妥珠单抗（5.4mg/kg，每3周输注1次）和恩美曲妥珠单抗（3.6mg/kg，每3周输注1次）的治疗。主要终点为盲态独立中心审查（BICR）评估的PFS。

　　

　　图：DESTINY-Breast03研究临床试验里程碑（来源：医药魔方DeepMed数据库）

　　今年3月份，NEJM发表了DESTINY-Breast03的中期分析结果，显示：德曲妥珠单抗组较恩美曲妥珠单抗组显著改善12个月PFS率，降低72%疾病进展风险（中位：75.8% vs 34.1%，HR 0.28，95%CI 0.22-0.37，P＜0.001）。此外，德曲妥珠单抗显著改善12个月OS率（中位：94.1% vs 85.9%，HR 0.55，95%CI 0.36-0.86，P=0.007），显著提升ORR（79.7% vs 34.2%）和CR（16.1% vs 8.7%）。各关键亚组内均可见德曲妥珠单抗组PFS获益。

　　2022年12月，发表在Lancet的更新结果显示：德曲妥珠单抗显著改善BICR评估的中位PFS，长达28.8个月（中位：28.8 vs 6.8月，HR 0.33，95%CI 0.26-0.43，P＜0.0001），两组中位OS均未达到，但仍显示显著统计学差异（HR 0.64，95%CI 0.47-0.87，P=0.0037）。不良反应方面，≥3级的治疗相关不良反应发生率分别为56%和52%，无4或5级不良反应。判定的药物相关间质性肺病或非感染性肺炎发生率为15%和3%。

　　研究结论：在 HER2 阳性转移性乳腺癌患者中，德曲妥珠单抗与恩美曲妥珠单抗相比显著改善总生存期，达到了史上最长的中位无进展生存期，再次证实德曲妥珠单抗是二线治疗的标准治疗。长治疗持续时同时证实德曲妥珠单抗的安全性特征可控。

　　图：研究步骤流程及结果展示图（来源：研究月报）

　　魔方点评：2012年，发表于NEJM的EMILIA研究显示，恩美曲妥珠单抗较卡培他滨和拉帕替尼相比二线治疗能显著延长HER2阳性乳腺癌患者的总生存期，恩美曲妥珠单抗也因此获批相关适应症，成为首个上市的乳腺癌ADC药物。而10年之后，DESTINY-Breast03研究再次改写HER2阳性乳腺癌二线治疗的治疗格局，将中位PFS延长到了28.8个月，并且降低了36%的死亡风险，德曲妥珠单抗也因此被纳入指南，成为二线治疗的标准治疗药物。目前该研究OS结果尚未出炉，值得进一步期待。

　　2. 阿替利珠单抗联合蒽环类药物为基础的化疗治疗转移性三阴性乳腺癌：随机、双盲2b期ALICE试验

　　Atezolizumab plus anthracycline-based chemotherapy in metastatic triple-negative breast cancer: the randomized, double-blind phase 2b ALICE trial.

　　Nat Med (IF = 87.241); DOI: 10.1038/s41591-022-02126-1

　　链接: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36482103/

　　ALICE研究（NCT03164993）是一项双盲随机、安慰剂对照、多中心IIb期临床试验，评估在转移性三阴性乳腺癌患者共68名，随机给予阿替利珠单抗或安慰剂，联合聚乙二醇脂质体多柔比星PLD联合低剂量环磷酰胺，主要终点为遵循研究方案人群（pre-protocol）的PFS和全分析组（FAS）中的安全性。

　　2022年发表于Nat Med的研究结果显示：阿替利珠单抗-化疗组相比安慰剂-化疗组的中位PFS显著改善（中位：4.3个月 vs 3.5个月，pre-protocol人群HR=0.57，95%CI 0.33-0.99；P = 0.047，FAS人群HR = 0.56; 95% CI 0.33-0.95; P = 0.033）。在PD-L1阳性和PD-L1阴性人群中都可以看到阿替利珠单抗组PFS在绝对值的优势。两组的15个月PFS率分别为14.7%和0%。在FAS人群中，两组的OS没有显著差异（HR=0.75，95%CI 0.43-1.30）。阿替利珠单抗-化疗组和安慰剂-化疗组的因不良反应导致的药物停药率分别为18%和7%。

　　研究结论：聚乙二醇多柔比星脂质体/环磷酰胺加用阿替利珠单抗可耐受，并显示临床获益。

　　图：研究步骤流程及结果展示图（来源：研究月报）

　　魔方点评：免疫治疗单药在三阴性乳腺癌的疗效作用比较有限，但在PD-L1阳性的人群中，阿替利珠单抗和帕博利珠单抗联合化疗都有相应的循证证据。但是，IMpassion130研究（阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇）和IMpassion131研究（阿替利珠单抗联合紫杉醇）之间截然不同的研究结论又让人们引起思考，与免疫抑制剂联用的化疗方案究竟孰佳孰劣。除了紫杉醇，常用化疗药物多柔比星和环磷酰胺也都证实有免疫调节作用，尤其低剂量环磷酰胺可能会降低调节性T细胞水平。因此，研究者设计了ALICE试验探讨这2种化疗方案与阿替利珠单抗联用的效果。

　　这项研究是迄今为止第一个在转移性三阴性乳腺癌患者中将免疫抑制剂与蒽环类药物联用的临床试验，尽管受试患者数量很小，但试验在阿替利珠单抗-化疗组仍然显示出了主要终点PFS的统计学获益，包括在PD-L1阴性人群。但是，结合其他的疗效终点数据（OS并未获益）来看，这项研究无法有力支持阿替利珠单抗的优势性假设。

　　3. 阿贝西利联合内分泌治疗激素受体阳性、HER2阴性、淋巴结阳性、高危早期乳腺癌：一项随机、开放标签III期试验monarchE的预先计划中期分析结果

　　Abemaciclib plus endocrine therapy for hormone receptor-positive, HER2-negative, node-positive, high-risk early breast cancer (monarchE): results from a preplanned interim analysis of a randomised, open-label, phase 3 trial.

　　Lancet Oncol (IF = 54.433); DOI: 10.1016/S1470-2045(22)00694-5

　　链接: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36493792/

　　monarchE研究（NCT03155997）是一项开放、随机对照、多中心III期试验，主要针对激素受体阳性、HER2阴性、淋巴结阳性、有高危复发风险的早期乳腺癌患者5637名，1:1随机分配至标准内分泌治疗联合或不联合2年的阿贝西利（150mg，2次/天）口服治疗。这些人群依据高危疾病的不同定义分为2组，1组为≥4个腋下淋巴结阳性或1-3个伴有3级或肿瘤直径≥5cm；2组为1-3个淋巴结阳性同时Ki-67≥20%。研究主要终点是无浸润性肿瘤复发生存（iDFS）。

　　研究自2017年启动，2020年9月初期结果发表于JCO，提示治疗组2年iDFS率显著优于对照组（92.2% vs 88.7%，HR=0.75；95%CI 0.60-0.93，P=0.01）。2021年9月研究更新于Ann Oncol，随访19个月治疗组的侵袭性肿瘤复发风险下降29%，其3年iDFS及远处无复发生存DRFS率的绝对获益分别为5.4%和4.2%，并且无论Ki-67高低，治疗组都存在获益。

　　基于该研究结果，2021年10月FDA批准阿贝西利联合内分泌疗法用于辅助治疗HR+HER2-，淋巴结阳性，具有高复发风险且Ki-67评分≥20%的早期乳腺癌。这是FDA批准的首个用于该患者群体的CDK4/6抑制剂。2021年12月，我国NMPA也批准了阿贝西利该适应症。

　　

　　图：monarchE研究临床试验里程碑（来源：医药魔方DeepMed数据库）

　　2022年12月，monarchE研究的又一中期结果更新于Lancet Oncol。研究平均随访42个月，目前两组的iDFS仍未达到，但是阿贝西利联合内分泌治疗组较单纯内分泌治疗组的中位iDFS有显著统计学获益（HR=0.664；95%CI 0.578-0.762，nominal p＜0.0001），阿贝西利联合内分泌治疗组的4年的iDFS率绝对值高于单纯内分泌治疗组（85.8% vs 79.4%），死亡率低于后者（5.6% vs 6.1%）。

　　不良反应方面，3-4级不良反应为中性粒细胞减少（19.6% vs 0.9%）、白细胞减少（11.4% vs 0.4%）和腹泻（7.8% vs 0.2%）。严重不良反应发生率分别为15.5%和9.1%。治疗组有2例治疗相关死亡（腹泻和肺炎），单纯内分泌组无。

　　研究结论：阿贝西利辅助治疗可降低HR阳性HER2阴性高危早期乳腺癌患者的复发风险。该获益可持续至治疗第4年，进一步支持阿贝西利用于此类患者。

　　图：研究步骤流程及结果展示图（来源：研究月报）

　　魔方点评：基于monarchE研究的结果，阿贝西利成为首个也是目前唯一在高风险HR+HER2-早期乳腺癌患者中证明改善iDFS的CDK4/6抑制剂。通过进一步的随访，monarchE研究表明，在辅助内分泌治疗中加入阿贝西利带来的获益持续加深，4年iDFS和DRFS率的绝对差值持续增加。虽然OS数据仍不成熟，但与单独内分泌治疗相比，阿贝西利联合治疗的死亡更少。在可耐受的安全性下，本结果进一步证实了辅助使用阿贝西利联合内分泌治疗在降低高风险、激素受体阳性、HER2阴性、淋巴结阳性、早期乳腺癌患者的复发风险的积极益处。

　　以上是医药魔方DeepMed数据库为您精选的2022年12月重要乳腺癌临床研究。研究月报内还涵盖了更多重要临床研究、基础研究、文献综述、新开临床试验信息，目录如下：

　　

　　

　　

　　

　　

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