南京大学郭子建院士、王晓勇教授J. Med. Chem.:铂类配合物的抗癌新途径
顺铂(CDDP)等铂类抗癌药物是临床上治疗各种恶性肿瘤的主要化疗药物,其作用机制被认为是通过损伤DNA诱导细胞发生凋亡——这也是大多数铂类药物设计的基础。然而,近年来研究发现这一机制对某些铂类配合物并不适用,甚至是错误的。南京大学的郭子建院士和王晓勇教授研究团队长期研究铂类抗肿瘤药物,早在20年前作者就发现铂配合物Mono-Pt不符合铂类药物的经典构效关系,因为它不形成DNA加合物,但对多种癌细胞仍然有很强的细胞毒性。后来作者证明这个配合物与CDDP的作用机制完全不同,它不诱导细胞凋亡,而是通过半胱天冬酶非依赖性自噬途径杀死癌细胞。
最近,作者又对Mono-Pt进行了深入研究,提出了更详细的作用机理。一系列实验证明:Mono-Pt的作用机理涉及刺激内质网应激(ERS)和诱导线粒体自噬。具体过程包括破坏内质网功能,上调PERK、ATF4、GRP78和CHOP蛋白,提高细胞内钙离子水平引起内质网反应,同时破坏线粒体膜完整性、诱导线粒体去极化、增加mtROS产生、抑制mtDNA转录、降低细胞ATP水平和ATP酶活性,通过PINK1/Parkin途径引起线粒体自噬,最终导致癌细胞死亡(图1)。相关研究成果发表在J. Med. Chem.(DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c01690)上。
图1. Mono-Pt的抗癌作用机理
(来源:J. Med. Chem.)
与上述机理相关的主要实验证据如图2?5所示:
图2. Mono-Pt与Caov-3卵巢癌细胞或DNA45孵育24 h后DNA损伤标志蛋白γ-H2AX的表达和DNA45的LC-MC谱,证明其不与DNA反应
(来源:J. Med. Chem.)
图3. Mono-Pt(4 μM)与Caov-3细胞共孵育24 h后ERS(A)和线粒体自噬(B)相关蛋白的表达,证明其能激活ERS,诱导线粒体自噬
(来源:J. Med. Chem.)
图4. Mono-Pt(8 μM)与Caov-3细胞共孵育24 h后溶酶体和线粒体的共定位图,证明线粒体被自噬体吞噬后与溶酶体融合,使受损线粒体被蛋白水解清除。线粒体和溶酶体分别用Mitotracker和Lysotracker标记,细胞用共聚焦显微镜检测
(来源:J. Med. Chem.)
图5. Mono-Pt处理Caov-3细胞12 h后线粒体基因组中基因的表达水平(A),24 h后ATP6基因的表达(B)及mtROS的变化(C/D),证明其能选择性抑制ATP酶,升高mtROS,进而影响线粒体功能,诱发线粒体自噬,引起内质网应激
(来源:J. Med. Chem.)
ERS参与许多细胞过程,包括触发自噬。线粒体自噬是一种选择性自噬过程,它通过自噬小体特异性清除功能失调或多余的线粒体;诱导线粒体自噬可能对癌细胞有致命后果。Mono-Pt通过刺激ERS和激活未折叠蛋白反应促进线粒体自噬,是第一种通过非DNA结合途径抑制癌细胞的铂(II)配合物。经内质网应激介导的线粒体自噬途径抑制肿瘤细胞是铂配合物全新的作用机制,这不仅意味着与DNA结合不是所有铂(II)配合物具有抗肿瘤活性的先决条件,而且也意味着设计铂配合物可以有更多的结构多样性和灵活性。尽管如此,铂(II)中心的存在对配合物的细胞毒性仍然至关重要,它在协调配体的理化性质、影响配体的空间布局和分子构型方面不可或缺,其具体作用还有待进一步被揭示。
本研究论文原文“DNA-Unresponsive Platinum(II) Complex Induces ERS-Mediated Mitophagy in Cancer Cells”发表在J. Med. Chem.2022, 65, 520?530(DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c01690)上,南京大学化学化工学院郭艳博士为第一作者,南京大学医药生物技术国家重点实验室王晓勇教授、配位化学国家重点实验室郭子建教授和金素星博士为共同通讯作者。
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