太原理工团队研发抗凝血小直径人工血管，有望制备成器官芯片

　　在临床上，多种心血管疾病尤其是血管阻塞、血管损伤等，对人工血管的需求量非常大，甚至可以用供不应求来形容。

　　针对较大尺寸的血管，现有的生产技术已经比较成熟，比如涤纶、聚四氟乙烯、聚氨酯等为主的材料。在力学性能与长时间服役上，这种人工血管都有着突出表现。

　　但是，如果用这些比较成熟的材料直接制备小直径人工血管，表现却并不理想。主要原因就是这些合成材料的顺应性普遍较低，与天然血管之间会出现血管顺应性不匹配的现象，会导致吻合口的位置形成内膜增生。

　　并且，这些聚合材料与血液之间产生的界面反应，也会提高小直径人工血管的堵塞率，从而影响使用寿命。对于小直径人工血管来说，由于它的使用部位特殊，血液流动速度一般比较慢，因此血流动力不强，故也很难通过血流动力，冲刷掉血管壁上形成的微小血栓。

　　一旦血管壁上形成血栓，就会导致血小板活化、纤维蛋白缠绕等问题，最终形成更大的血栓，给整个血管带来堵塞。

　　针对小直径人工血管的这些问题，太原理工大学生物医学工程学院教授黄棣团队开发了由聚乙烯醇和海藻酸盐的复合材料制备的人工血管。这种人工血管具备突出的力学性能、适当的顺应性以及可抗凝血等特性。

　　这些特性是通过复合材料聚乙烯醇与海藻酸携带的大量自由羟基来实现的，以羟基为主的复合材料带来了良好的亲水性与电负性。在材料与血液发生界面反应时，材料的亲水性与材料表面的电荷都会起到很重要的作用。

　　亲水性的材料会提高复合材料的白蛋白/纤维蛋白黏附比，而白蛋白可以起到降低血小板活化的作用。当血小板遇到外来物质时，会发生不同程度的活化，比如会从循环态血小板变成树突状血小板。

　　树突状血小板被停止刺激后，则会恢复成循环态血小板。但是，树突状血小板继续被刺激的话，就会变成粘性血小板。粘性血小板会联合纤维蛋白进行缠绕，进而引发凝血级联反应，从而形成血栓肿块。

　　因此，亲水材料具备的高的白蛋白/纤维蛋白黏附比，可以降低由血小板活化引起的凝血反应。同时，复合材料携带的电负性，也会对材料的血液相容性产生影响。

　　

　　（来源：Composites Part B: Engineering）

　　由复合材料制备而成的人工血管，在进入血液环境以后，所接触血液中的主要成分呈负电性，复合材料也呈负电性，同种电荷之间所产生的静电互斥作用，这会让材料不易与血液中的主要成分发生反应，进而降低对血液主要成分所产生的伤害，借此提高材料的血液相容性。同时这也说明，该团队通过使用这种复合材料，改善了小直径人工血管所面临的两个难题。

　　据介绍，经过多次的预实验，研究人员才摸索出合适的打印参数，初步实现了小直径人工血管的快速制备。最终实现只需设定好打印的生物墨水进料速度、打印温度与打印距离，就可以大量快速地制备出这种小直径人工血管。

　　在开展动物实验时，一开始课题组的动物实验条件还不太成熟。为了实验能够成功，大家先是在网上学习如何饲养动物、如何麻醉动物、以及如何完成实验等。

　　学完理论知识以后，大家去拜访各领域专家和心血管医生，向他们学习动物实验的细节。就这么一点点地摸索，才把实验做出来。到最后，每个人都能熟练地掌握动物实验技巧。

　　最终，相关论文以《超高强度血管移植物的快速形成：具有互穿聚合物网络的微尺寸空心血管延长凝血时间》（Rapid formation of ultrahigh strength vascular graft: Prolonging clotting time micro-dimension hollow vessels with interpenetrating polymer networks）为题发表在 Composites Part B: Engineering 上 [1]，徐慧伦是第一作者，太原理工大学生物医学工程学院的魏延副教授、赵丽琴副教授、黄棣教授担任共同通讯作者。

　　

　　图 | 相关论文（来源：Composites Part B: Engineering）

　　概括来说，在制备难度、制备精度与制备速度等方面，以同轴打印的方式制备人工血管都非常有优势。单纯的聚合物材料制备的人工血管，普遍存在着与天然血管顺应性不够匹配的问题。

　　同时，单纯的天然材料制备的人工血管，虽然在生物相容性方面表现突出，但往往力学性能无法满足移植部位的要求。

　　将海藻酸与聚乙烯醇以互穿网络的形式复合到一起，让人工血管可以兼顾力学性能与生理功能，为小直径人工血管选材与制备提供了新方向。

　　研究人员表示：“我们相信该项成果是非常有意义的，不论是在选材还是在制备工艺上。对于这种人工血管，我们从体外到半体内分别进行了溶血试验、血小板黏附实验、动态凝血实验、血浆复钙曲线实验、凝血等实验，在这些测试中均表现出良好的血液相容性与可延长凝血时间的特点。”

　　其中，在体外血液循环实验与动静脉分流实验中，课题组观察到这种人工血管经过一定时间的血液循环后，血管内表面无明显血栓生成，因此具备良好的短期抗凝特性。

　　关于这种人工血管的长期抗凝特性，研究团队也正在测试中，其相信该种人工血管具备良好的抗凝特性，有望成为合格的血管置换物，缓解小直径人工血管紧缺的压力。

　　研究人员表示：“我们认为这个项目很有做下去的必要，也具备延伸下去的条件。目前这种人工血管在力学性能与抗凝血方面有着不错的表现，因此我们在此基础上尝试提高人工血管的长期抗凝性，让其可以真正用于临床上。同时，我们也在考虑通过相关手段，来进一步提高人工血管的打印精确度，以便实现更小尺寸的人工血管的快速制备。”

　　未来，有望将更大规模、更小尺寸的人工血管网络制备成器官芯片，从而用于器官周围血管网络的重建、以及血管药物开发测试等。

　　参考资料：

　　1.Xu, H., Liu, K., Su, Y., Liu, Z., Wei, Y., Hu, Y., ... & Huang, D. (2022). Rapid formation of ultrahigh strength vascular graft: Prolonging clotting time micro-dimension hollow vessels with interpenetrating polymer networks. Composites Part B: Engineering, 110456.

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