庄小威团队最新论文:发现YTHDF蛋白促进应激颗粒的形成
2020年5月25日,《自然—化学生物学》在线发表了美国哈佛大学华人科学家庄小威团队的最新研究成果。
研究人员发现,m6A修饰结合蛋白YTHDF促进应激颗粒的形成。
RNA-蛋白质(RNP)颗粒是无膜的细胞器,在表观遗传和转录后调控过程中起重要作用。
应力颗粒(SG)是RNP颗粒,在各种细胞应激条件下组装,例如氧化、渗透压或热激胁迫等情况,并调节信使RNA(mRNA)翻译和降解。
SG的动态缺陷与多种疾病相关,包括神经退行性疾病、癌症、病毒感染和自身免疫疾病。
RNA与RNA相互作用蛋白是SG的重要组成部分。
N6-甲基腺苷(m6A)是最丰富的mRNA修饰,而YTHDF1-3是三种主要的m6A结合蛋白。
这两者都在SG中被发现,并且与某些SG组分蛋白存在相互作用。
但是,一些关键的SG组分,包括SG核心蛋白G3BP1/2及其结合伴侣,优先结合未修饰的RNA,而不是m6A修饰的RNA。
因此,一个重要的科学问题是:是否m6A修饰的RNA以及m6A结合蛋白在SG形成中起作用。
首先,研究人员发现m6A修饰的mRNA富集在SG中,并且结合m6A的YTHDF蛋白对于SG的形成具有重要作用。
图1. 在氧化应激下,m6A修饰的mRNA在U2OS细胞的应激颗粒中富集。
进而,研究人员证明,YTHDF1/3的敲低能够抑制SG的形成以及SG中mRNA的招募。
此外,位于YTHDF蛋白N端的固有无序区域以及C端的m6A结合域(YTH)对SG的形成很重要。
图2. N端固有无序区域以及C端YTH结构域在YTHDF促进SG形成的过程中扮演了重要角色。
利用超分辨率成像,研究人员进一步揭示出YTHDF蛋白似乎处于超饱和状态,因此成簇聚集在SG核心簇的外围或交界处,并可能通过减少活化能垒和临界尺寸来促进SG的形成。
因此,这项工作首次揭示了m6A修饰结合蛋白YTHDF在调控SG形成中的作用。
作者:小柯生命
相关论文信息:
https://doi.org/10.1038/s41589-020-0524-y
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