Angew：河南师范大学江智勇团队催化不对称氢膦酰化合成P-手性2-氮杂芳基乙基

　　导读

　　近日，河南师范大学江智勇团队报道了一种手性Br?nsted酸催化2-乙烯基氮杂芳烃与二级膦氧化物的不对称氢膦酰化反应（hydrophosphinylation），合成了一系列P-手性2-氮杂芳基乙基膦氧化物。该策略具有底物范围广泛、收率高、对映选择性出色等特点。通过后期的还原反应，可获得具有催化应用价值的P-手性三级膦，其是一种有效的C1-对称手性1,5-混杂（1,5-hybrid）P,N-配体。值得注意的是，该策略还实现了P-手性二级膦氧化物的高效动力学拆分。文章链接DOI：10.1002/anie.202216605。（同时特别推荐您关注今日化学加次条，任正非与教授们的对话实录传出，震惊了学界和企业界）

　　

　　正文

　　在金属催化中，三级膦和含有亚胺的氮杂芳烃（如吡啶）是两种最常用的官能团，借助它们可分别在配体的分子骨架上引入P-和N-供体。除了经典的同位（homotopic）二膦和二氮杂芳烃外，新型混杂（hybrid）P,N-配体在许多金属催化反应中具有高效且独特的催化活性。因此，对于手性P,N-配体的开发已引起了化学家们的极大关注。近年来，化学家们已经成功设计出多种合成手性1,5-混杂配体（如I-V，Scheme 1A），并成功地应用于一系列金属催化的不对称反应中。然而，目前大多数报道的结构均局限于转阻异构体形式，其中膦被引入到基于氮杂芳烃的二芳基轴手性骨架的芳香环上。在此类C1-对称手性配体的合成，除了使用昂贵的手性原料以及繁琐的制备过程之外，对于膦或氮杂芳烃类型的调节也不方便。2012年，Mazet课题组（Angew. Chem. Int. Ed.2012, 51, 3826.）开发了一系列手性膦-吡啶（phosphino-pyridine）配体，其中C-和P-手性中心位于阻转异构体联萘骨架上（Scheme 1B）。与前期的轴手性1,5-P,N-双齿配体相比，此类配体在不对称钯催化α-支链醛的α-芳基化和分子间Heck反应中，表现出更强的对映体控制能力。近年来，消旋的2-吡啶基-乙基膦作为1,5-混杂P,N-配体，已成功应用于多种过渡金属催化反应中（Scheme 1C）。同时，化学家们还开发出了多种合成P-手性膦化合物的催化不对称合成策略。其中，二级膦氧化物（SPOs）作为一种常见的起始底物，具有易得、在空气中的稳定、易于修饰等特点。然而，将SPOs用于手性三级膦氧化物（TPOs）的不对称合成却很少有相关的研究。近日，河南师范大学江智勇团队报道了一种手性CPAs催化2-乙烯基氮杂芳烃与SPOs的不对称氢膦酰化反应，合成了一系列含有P-手性中心的2-氮杂芳基乙基膦氧化物（Scheme 1D）。

　　

　　（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

　　首先，作者以异丙基(苯基)膦氧化物1a与2-乙烯基吡啶2a作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Table 1）。当以C8（15 mmol%）作为催化剂，在叔丁基苯与环己烷（v/v为1:6）的混合溶剂中-15 oC反应72 h，可以78%的收率得到产物3a，ee为92%。

　　

　　（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

　　在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Table 2）。首先，当底物SPOs中分别含有各种位阻较大的烷基与不同电性取代的芳基或噻吩基时，均可顺利反应，获得相应的产物3b-3r，收率为52-85%，ee为85-94%。然而，当底物SPOs中含有位阻较小的甲基时，对映选择性大幅下降。同时，当底物SPOs中含有两个烷基时，反应未能进行。其次，芳基上含有一系列不同电性取代的2-乙烯基吡啶，均与体系兼容，获得相应的产物3s-3zi，收率为60-92%，ee为90-92%。此外，1-乙烯基异喹啉和2-乙烯基苯并[d]噻唑也是合适的底物，获得相应的产物3zj-3zk，收率为35-50%，ee为85-90%。

　　

　　（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

　　紧接着，作者进一步将底物范围扩展至二芳基取代SPOs（Table 3）。研究表明，当SPOs中分别含有不同电性取代的芳基以及2,4,6-三甲基芳基或2,4,6-三异丙基芳基时，均可顺利反应，获得相应的产物5a-5l，收率为52-89%，ee为84-94%。然而，若将上述的2,4,6-三取代芳基改为具有位阻较小的芳基时，对映选择性有所降低（<60%）。

　　

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　　同时，作者发现，当使用2.0倍当量消旋的SPOs为底物时，在上述标准条件下，可实现其高效的动力学拆分，分别获得相应的P-手性TPOs产物3/5（收率为35-46%，ee为90-94%）以及P-手性SPOs对映体原料 ent-1/4（收率为49-58%，ee为89-96%），s因子范围为58-127（Table 4）。

　　

　　（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

　　随后，作者对反应的实用性进行了研究（Scheme 2）。首先，3e在Ti(OiPr)4/(EtO)3SiH条件下进行还原，可以84%的收率得到手性三级膦化合物6。同时，通过进一步重结晶，可将对映选择性提高至99%。化合物6可进一步转化为一系列具有合成价值的手性膦衍生物7-10，收率为52-98%。值得注意的是，上述所有衍生中，产物对映选择性不受影响（Scheme 2A）。其次，当使用上述的化合物6作为手性配体时，可促进钯催化外消旋12a-12b与丙二酸亲核试剂11之间的Tsuji-Trost烯丙基化反应，获得相应的产物13a-13b，收率为89-97，ee为81-83%（Scheme 2B）。此外，使用磷酸二苯酯作为催化剂，ent-1e可以顺利地与2-乙烯基吡啶2a进行共轭加成反应，可以79%的收率和94%ee得到化合物ent-3e（Scheme 2C）。

　　

　　（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

　　最后，作者通过相关的DFT计算，进一步对反应的机理进行了研究（Figure 1）。首先，五价膦氧化物（R-1a或S-1a）通过互变异构后生成三级膦化合物（R-1a'或S-1a'），这是一个可逆的过程。其中，CPA C8有助于1a至1a’的互变异构。然后，CPA C8与1a’和2a通过双氢键的相互作用后生成相对稳定的配合物R-com或S-com。该配合物经亲核加成（R-ts1和S-ts1）后可生成中间体R-int1和S-int1。计算结果与实验结果一致，即S-对映体是主要产物。随后，三级膦化合物1a’中的OH基团将质子转移到去质子化的CPA C8中生成成中间体int2。紧接着，int2通过C-C和P-C单键旋转发生较大形变后（deformation），生成中间int3。最后，吡啶α-碳负离子分别通过R-ts3和S-ts3质子化，得到所需的产物3a。值得注意的是，亲核加成是对映选择性决定步骤。同时，C8有利于1a到1a’的互变异构、1a的手性拆分和形成3a的对映选择性控制。

　　

　　（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

　　此外，作者还对关键过渡态R-ts1和S-ts1进行了IGMH分析。研究表明，二者皆存在多氢键，比如C-H···O和C-H···π的相互作用，但由于S-ts1中2a的吡啶基团与C8手性螺环骨架的苯基存在明显且强烈C-H···π相互作用，导致S-ts1优于R-ts1（Figure 2）。因此，二者吉布斯自由能的差异似乎是由这些非共价相互作用的调节引起的。

　　

　　（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

　　总结

　　河南师范大学江智勇团队报道了一种手性Br?nsted酸催化2-乙烯基氮杂芳烃与SPOs的不对称氢膦酰化反应，合成了一系列含有P-手性中心的2-氮杂芳基乙基膦氧化物。同时，该策略具有底物范围广泛、收率高、对映选择性出色等特点。此外，这种广泛的底物范围也适用于动力学拆分平台，，消旋的SPOs与2-乙烯基氮杂芳烃反应生成含氮杂芳烃P-手性TPOs以及对映体富集的P-手性SPOs。

　　文献详情：

　　Binghui Wang, Yilin Liu, Chenyang Jiang, Zheng Cao, Shanshan Cao, Xiaowei Zhao, Xu Ban,* Yanli Yin,* Zhiyong Jiang*. Catalytic Asymmetric Hydrophosphinylation of 2-Vinylazaarenes to Access P-Chiral 2-Azaaryl-Ethylphosphine Oxides. Angew. Chem. Int. Ed. 2023 , https://doi.org/ 10.1002/anie.202216605