过于乐观的PD-1／PD-L1靶向单抗的III期RCT设计？

　　近十年来，免疫检查点抑制剂的发展使癌症治疗发生了革命性变化。自2011年首次批准靶向CTLA-4的伊普利单抗以来，靶向PD-1或PD-L1的几种药物已获批，并迅速成为16种不同类型癌症的治疗标准，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、肾细胞癌。在全球范围内，9种靶向PD-1/PD-L1的单克隆抗体（mAb）已获得多个监管机构的批准。

　　这些药物的研发得到了前所未有的大量临床试验的支持。据报告，自2006年以来，已启动了3362项试验来评价PD-1/PD-L1靶向mAb单药或联合治疗。截至2019年9月，约有3000项试验正在进行中，预计将招募超过50万名患者。根据常用的试验登记网站clinicaltrials.gov，截至2021年1月，这些试验中大约有500项是III期随机对照试验（RCT）。

　　最近的研究认为，专家在设计和进行RCT时可能受到偏倚的影响，其中就是乐观偏倚。乐观偏倚被定义为“对新疗法疗效的无根据信念”。例如，最近的一项报告显示，2007年至2017年，在国家临床试验网络申办的试验中，仅9.8%的试验观察到的效应量至少与方案中预测的效应量一样大。

　　鉴于人们在多种恶性肿瘤中研发PD-1/PD-L1靶向mAb的浓厚兴趣和热情。文章作者对诸多文献进行了系统回顾，以调查评价这些药物的RCT中的乐观偏倚。

　　

　　n评价PD-1/PD-L1靶向单克隆抗体的III期随机对照试验设计的乐观偏倚

　　摘要

　　背景：许多评价靶向mAb的PD-1/PD-L1的RCT已完成或正在进行中。我们检查了已发表的评价这些mAb的RCT的假设风险比（HHR）和观察到的风险比（OHR）。

　　方法：通过PubMed检索识别出评价至少一种经美国食品药品监督管理局批准的PD-1/PD-L1靶向mAb的RCT的文献，检索RCT的主要报告。两名研究者在其他数据要素中独立提取主要终点的HHR、OHR。统计分析HHR和OHR的差异（?HR）。在长期随访后对次要报告进行了单独检索，提取了更新的OHR。

　　结果：纳入49项RCT,入组36 867例患者。平均HHR和OHR分别为0.672和0.738。平均?HR为0.067（范围：-0.300至0.895；95%置信区间（CI），0.003-0.130）。其中22项（45%）RCT达到或超过HHR。6项RCT的OHR≥1.0（12%）。PD-L1表达与效应幅度无关。在18项有随访报告的RCT中，8项随访时间延长的RCT的获益幅度降低。

　　结论：大多数已发表的评价PD-1/PD-L1靶向mAb的RCT未达到其假设的获益幅度。鉴于这些药物的研发数量和人们在各种疾病环境中评价这些药物的浓厚兴趣，乐观偏倚需要得到癌症临床研究界的关注。

　　关键词：结局；随机对照试验；PD-1/PD-L1；假设；观察；风险比

　　

　　图1：比较49项RCT假设和观察风险比分布的小提琴图

　　

　　图2：显示假设和观察到的差异瀑布图

　　

　　图3：按既往治疗列出的假设和观察到的风险比(?HR)差异。

　　

　　图4：按启动年份列出的假设、观察到的风险比和差异(?HR)。

　　讨论

　　在过去十年中，靶向PD-1/PD-L1显著改善了患者结局。然而在已发表的评价PD-1/PD-L1靶向mAb的RCT中，仅45%的OHR大于HHR。OHR的分布明显比HHR更广，6项RCT中OHR≥1。此外，观察到的获益幅度高于假设获益幅度的大多数RCT集中于3种所谓的免疫“热”肿瘤类型（NSCLC、黑色素瘤和肾细胞癌），而在其他癌症类型中仅25%的RCT达到或超过了假设获益。在评价PD-1/PD-L1靶向mAb的RCT中，乐观偏倚与癌症临床试验和其他疾病环境中的早期报告一致。

　　作者认为，PD-1/PD-L1靶向mAb对免疫“热”癌症的获益最大。随着研究人员和制药公司开始探索PD-1/PD-L1靶向mAb在其他癌症中的作用，如果人们对免疫调节、肿瘤微环境和生物标记物验证的理解没有进一步突破，这些药物的益处将不可避免地减少。

　　总之，大多数已发表的评价PD-1/PD-L1靶向mAb的RCT未达到其预期的效果。乐观偏倚需要癌症临床研究界的关注，研究者对这些药物的乐观态度应与更现实的期望相结合。

　　来源：

　　Al-Showbaki L, Almugbel FA, Alqaisi HA, Amir E, Chen EX. Optimism Bias in the Design of Phase III Randomized Control Trials Evaluating PD-1/PD-L1 Targeting Monoclonal Antibodies. Oncologist. 2022 Jun 8;27(6):487-492. doi: 10.1093/oncolo/oyac031. PMID: 35278074; PMCID: PMC9177107.

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