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2023 CASH丨金洁教授:靶向治疗时代下成人急性髓系白血病的治疗格局
自1973年“7+3”方案问世至2000年Gemtuzumab ozogamicin首次被FDA批准,急性髓系白血病(AML)的治疗进展相对缓慢;2017年起,AML靶向药物出现井喷式发展,AML的治疗也步入了靶向治疗时代。在靶向治疗时代下,AML的治疗格局如何呢?浙江大学医学院附属第一医院金洁教授在第三届中国血液学科发展大会上以“靶向治疗时代下的成人AML的治疗进展”为题,从以下三个方面进行了介绍。
金洁 教授
浙江大学医学院附属第一医院血液科主任、浙江大学血液肿瘤(诊治)重点实验室主任、浙江大学医学院血液学教研室主任
卫生部国家临床重点学科-浙一医院血液学科带头人
浙江省重点创新团队-白血病基础与临床研究创新团队带头人
浙江省卫生厅重点支撑学科血液学科带头人
中国女医师协会血液学专委会主任委员
CSCO中国抗白血病联盟副主任委员、CSCO中国抗淋巴瘤联盟常务委员
中国实验血液学会、医师协会血液学会常务委员
中国医师协会整合血液学会副主任委员
浙江省医师学会血液学分会会长
享受国务院特殊政府津贴,全国卫生系统先进工作者
在Lancet Oncology、Cell、Leukemia等SCI收录杂志上发表学术论文261篇,以第一获奖人获得国家科技进步二等奖2项、浙江省科技进步1-3等奖12项
AML年轻患者一线方案的优化
7+3方案是AML年轻患者的首选诱导方案,在靶向治疗时代下,年轻患者的一线方案有哪些优化呢?金洁教授表示,对于无化疗方案的探索,2022年美国血液学年会(ASH)上,苏州大学附属第一医院公布了一项维奈克拉联合地西他滨(VEN+DEC)一线治疗ELN高危年轻成人AML的疗效数据(NCT04752527)。该研究纳入了45例患者,其中伴FLT3突变的患者加用索拉非尼治疗。结果, VEN+DEC组第1疗程后的复合缓解(CRc)率为79%,第2疗程后CRc率为93%;与历史对照IA方案(去甲氧柔红霉素+阿糖胞苷)组相比,一疗程的缓解率和二疗程的缓解率均有显著差异。与原始细胞(primitive)表型AML相比,单核细胞表型(monocyte)AML患者的缓解率相对较低;VEN+DEC组的2周期治疗后MRD阴性率可达74%;且与IA组相比,VEN+DEC组感染发生率更低。对于亚组分析,单一RUNX1突变AML患者对VEN+DEC方案更敏感,而单核表型和U2AF1突变则不敏感,伴MLL重排患者的缓解持续时间(DOR)更差。中位随访11.3个月,1年总生存(OS)率为91%,中位OS、DOR和无事件生存期(EFS)均未达到。
对于靶向联合化疗的探索,2022年ASH大会公布了MD安德森癌症中心的一项II期单中心单臂试验的结果,该试验探索了维奈克拉联合CLIA(克拉屈滨+去甲氧柔红霉素+阿糖胞苷)在初治AML及高危MDS患者中的疗效。该研究表明,维奈克拉联合CLIA方案的CRc率可达到96%,其中完全缓解(CR)率为85%,MRD阴性率达到90%;中位EFS和OS均未达到,2年OS、EFS和DOR率分别为71%、68%和72%。此外,MD安德森癌症中心的另一项I/II期多中心临床试验(NCT03455504)探索了维奈克拉联合FLAI(氟达拉滨+去甲氧柔红霉素+阿糖胞苷)在中高危AML中的疗效。该研究结果CRc率为86.7%,MRD阴性率74%。金洁教授总结道,在中高危AML患者中,与传统化疗相比,靶向联合化疗方案的缓解率较高且耐受性良好;金洁教授团队也开展了II期临床试验探索DAV方案(柔红霉素+阿糖胞苷+维奈克拉)在初治AML患者中的疗效,该试验共纳入了33例初治AML患者,其中19例(58%)为低危。DAV方案1疗程完全缓解率(CR)达到91%,MRD阴性率达到97%;安全性良好且骨髓抑制恢复快。在此基础上,金洁教授团队又开展了DAV方案对比DA方案用于初治AML患者的随机对照临床试验,结果表明DAV方案无论式CR率、OS和EFS均明显优于DA方案。
既往研究表明,与DA方案相比,HAA方案(高三尖杉酯碱+阿克拉霉素+阿糖胞苷)能改善年轻初治AML患者的完全缓解率和远期生存,已被写入中国成人AML诊疗指南;多项基础研究表明,维奈克拉与高三尖杉酯碱有协同抗白血病效应,而且400mg维奈克拉在中国人群中的血药浓度显著高于欧美人群。基于上述研究的结果,金洁教授团队开展了II期临床试验探索了VHAA(维奈克拉[300mg]+高三尖杉酯碱+阿克拉霉素+阿糖胞苷)方案用于初治AML患者的疗效,初步数据结果很好。
金洁教授总结道,与单纯化疗相比,化疗联合靶向药物的方案能够改善中高危年轻AML患者的缓解率和生存率,且耐受性良好。
适合化疗的AML老年患者治疗方案的优化
对于维奈克拉联合化疗的探索,2022年ASH大会更新了CAVEAT研究数据,该试验探索了维奈克拉联合“5+2”(去甲氧柔红霉素+阿糖胞苷)方案在初治适合化疗(fit)老年患者中的疗效。在总人群(n=69)中,维奈克拉联合“5+2”方案的ORR为73%,其中CR率为45%,中位OS为15.4个月;在原发AML人群(n=39)中,该方案ORR为90%,其中CR率为64%,中位OS为31.3个月。金洁教授团队也回顾性分析了VEN联合“5+2”(柔红霉素+阿糖胞苷)方案在中国老年fit AML患者中的疗效。该回顾性分析共纳入了13例患者,1周期后的复合缓解率(CRc)达到92.3%,MRD阴性的CR率为76.9%,中位OS未达到,1年OS率为100%。对于维奈克拉与化疗方案交替使用的探索,2022年发表于JCO杂志的一项III期临床试验探索了CLAD(克拉屈滨)+低剂量阿糖胞苷(LDAC)与VEN+阿扎胞苷(AZA)交替使用在老年初治AML中的疗效,该方案CRc率达到93%,MRD阴性率达到84%。金洁教授总结道,在fit老年AML患者中,无论是靶向联合化疗,还是靶向与化疗交替使用均表现出很好的疗效。
不适合强化疗AML患者治疗方案的优化
目前,VEN+AZA是老年不适合化疗(unfit)AML患者的一线诱导方案,2022年ASH大会更新了Viale-A长期随访结果,VEN+AZA组和安慰剂+AZA组的中位OS分别为14.7 vs 9.6个月,具有显著差异;在VEN+AZA组中,MRD
小结
金洁教授总结道,靶向治疗时代下,化疗方案仍需不断优化以更精准地治疗AML患者。此外,AML是高度异质性疾病,如何选择最佳的靶向治疗药物以及最佳的联合方案是临床工作者需要考量的。
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审校:Quinta
排版:Cherry
执行:Quinta
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