从学术研究到工艺放大，如何跨越鸿沟？

　　来源：博药公众号

　　作为新药研发行业的一员，深知学术研究和企业商业转化之间存在巨大的鸿沟，用一句话总结就是：学术界是为了1%的创新性全力以赴探索，而药物合成的路线和工艺出了1%的问题就可能要付出巨大代价。

　　

　　图片来源：摄图网

　　如何在科研求新和保守生产之间搭建桥梁？在上周举办的SAPA中国年会上，博腾股份小分子事业部副总经理、技术平台负责人史峰博士发表了“新技术新化学在药物工艺开发中的应用”主题报告，分享了博腾团队的一些经验，现与博药的读者分享。

　　有机化学反应的漏斗

　　所谓有机化学反应的漏斗，即：

　　在学术研究阶段，主要关注反应本身的创新性；

　　在药化可用阶段，主要关注能不能拿到毫克级别的产物；

　　但是工艺友好的要求是，又便宜、又方便开发、又安全、又绿色，还有可以预测的杂质控制能力。

　　

　　图片来源：史峰博士演讲PPT

　　过去二三十年，从学术可用做到工业友好，实际上只有金属催化的交联偶合反应等寥寥无几的方法有突破，其他大部分反应仍停在实验室。

　　药化可用的反应

　　很多不具备可放大性，如何解决？

　　史峰博士谈到两种方法，一种思路是重新设计路线，把原来路线中不友好的反应换掉，比如更换反应中间体；另一种办法是把工业可用反应范围拓宽，将工具箱做得更大，让更多的工具可以拿来使用。

　　例如，含有叠氮的反应、硝化的反应、用异氰的反应等等，都存在各种各样的放大困难。这就需要拓宽工具箱，让更多的反应在工业上能够有所突破。

　　如何扩大反应池？

　　

　　图片来源：史峰博士演讲PPT

　　史峰博士总结了四类方法：

　　第一类：挖掘只适用于工业的反应。

　　一些药化上用得很少的反应，要去尝试在工艺方面早期引入。例如，酶催化反应，学术圈普遍认为使用酶催化剂绿色环保可降解，反应温和且选择性好，可一步代替多步反应。但是在工业界，酶催化的短板也很明显，筛选成功率不确定，工艺开发费时费力，而且酶进化的时间和成本投入可能更大，正所谓“小量不值得，大量来不及”。如何解决？史峰博士建议研究充分前置，尽早寻找专业团队例如CDMO公司合作。

　　第二类：可控的危险反应。

　　危险反应通常在工艺路线设计中会被特殊关注，要么修改路线，要么小批次反应后合并，怎么去承接大规模这样的反应？博腾采用连续流法、更换为微通道反应器等方法成功解决了这一问题。

　　第三类：老反应、新体系。

　　例如，采用胶束化学、光电化学等新的反应条件，受阻Lewis酸碱对等新的反应试剂，用廉价的Fe/Ni代替昂贵且资源枯竭的Pd、用可回收的固相负载催化剂等实现创新的反应条件，降低成本，提升工艺的绿色水平。

　　第四类：引入新的、半成熟的反应

　　通过引入更多的药物化和学术的反应，把它们改造成工艺友好反应，可以极大地扩充想象空间，产生理想的效果。例如，碳氢活化二十多年前开始在学术圈使用，博腾通过引入该反应简化了步骤，降低了成本。

　　此外，史峰博士还谈到了通过实验设计（DoE）、工艺模拟等提升工艺的工具。

　　CDMO：从学术研究到工艺放大的桥梁

　　在药物合成领域，重视的是反应的可靠性和高效性，因此常常会使用经过验证和广泛应用的反应。有机化学常用的人名反应有250多个，但药物合成常用的只有10多个，这也反映了学术界和工业界在反应选择上的差异，甚至药化和工艺两个组织，对不同反应成熟度方面选择上的差异。

　　

　　图1.药物化学最常用的反应

　　图片来源：Dean G. Brown and Jonas Bostr?m, J. Med.Chem., 2016, 59, 4443-4458.

　　学术研究和工艺放大之间存在的巨大鸿沟，如何在这两者之间搭建桥梁？通过头部的CDMO或许是一种很好的方式。

　　从国内外无数药物研发企业与CDMO、CRO公司合作的成功案例可以看出，找专业人做专业事的机会成本优势明显。

　　博腾在最近几年中，通过设计新路线，帮助诸多客户提升了工艺水平，大幅降低了原来药物合成的成本，其中包括把原来需要拆分的工艺更换为不对称合成的新路线，也包括寻找到更便宜的催化体系（包括酶或者金属），大幅度提升整个工艺绿色水平的案例。

　　近年来，CDMO行业处于快速发展阶段，欧美的CDMO行业起步早，占据了全球非常重要的市场份额。但是近年来受到研发、环保、人力等多重因素影响，欧美医药外包服务产业正在逐步向市场潜力更大的新兴市场转移。

　　根据观研报告网发布的《中国CDMO（医药领域定制研发生产）市场现状深度分析发展战略研究报告（2023-2030年）》显示，2018至2022年，全球医药CDMO市场规模从446亿美元增长至735亿美元，五年复合年增长率达13.3%；中国医药 CDMO 市场总量由160亿元增长至584亿元，2018至2022年复合年增长率达38.28%。

　　目前，像博腾这类优秀的CDMO公司已经成为全球医药研发从学术成果转化为临床药物过程中不可或缺的角色。

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