大脑的葡萄糖代谢：解锁阿尔茨海默氏症和帕金森氏症新疗法的关键

　　

　　人类的大脑爱吃甜食，每天燃烧身体近四分之一的糖能量或葡萄糖。现在，格莱斯顿研究所和加州大学旧金山分校（UCSF）的研究人员已经揭示了神经元究竟是如何;通过大脑发送电信号的细胞-;消耗和代谢葡萄糖以及这些细胞如何适应葡萄糖短缺。

　　此前，科学家们怀疑大脑使用的大部分葡萄糖是由其他称为神经胶质细胞的脑细胞代谢的，这些脑细胞支持神经元的活动。

　　“我们已经知道大脑需要大量的葡萄糖，但目前还不清楚神经元本身对葡萄糖的依赖程度以及它们使用什么方法来分解糖分，”Gladstone的副研究员Ken Nakamura博士说，他是发表在Cell Reports杂志上的这项新研究的高级作者。“现在，我们对使神经元运行的基本燃料有了更好的了解。

　　

　　来自Gladstone和UCSF的科学家已经阐明了神经元如何消耗和代谢葡萄糖，这可能对理解神经退行性疾病产生影响。这里看到的是Ken Nakamura（左），Yoshi Sei（中）和Myriam Chaumeil（右）。学分：照片：迈克尔·肖特/格莱斯顿研究所

　　过去的研究已经证实，在阿尔茨海默氏症和帕金森氏症等神经退行性疾病的早期阶段，大脑的葡萄糖摄取会减少。新发现可能会导致发现针对这些疾病的新治疗方法，并有助于更好地了解如何随着年龄的增长保持大脑健康。

　　我们吃的许多食物被分解成葡萄糖，葡萄糖储存在肝脏和肌肉中，穿梭于全身，并由细胞代谢，为维持我们生命的化学反应提供动力。

　　长期以来，科学家们一直在争论大脑中葡萄糖会发生什么，许多人认为神经元本身不会代谢糖。相反，他们提出神经胶质细胞消耗大部分葡萄糖，然后通过传递一种称为乳酸的葡萄糖代谢产物来间接为神经元提供燃料。然而，支持这一理论的证据很少;部分原因是科学家在实验室中生成不含神经胶质细胞的神经元培养物非常困难。

　　Nakamura的小组使用诱导多能干细胞（iPS细胞）来产生纯人类神经元来解决这个问题。IPS细胞技术使科学家能够将从血液或皮肤样本中收集的成体细胞转化为体内的任何细胞类型。

　　然后，研究人员将神经元与一种标记形式的葡萄糖混合，即使葡萄糖被分解，他们也可以跟踪这种葡萄糖。这个实验表明，神经元能够吸收葡萄糖并将其加工成更小的代谢物。

　　为了精确地确定神经元如何使用代谢葡萄糖的产物，研究小组使用CRISPR基因编辑从细胞中去除了两种关键蛋白质。其中一种蛋白质使神经元能够导入葡萄糖，另一种是糖酵解所必需的，糖酵解是细胞通常代谢葡萄糖的主要途径。去除这些蛋白质中的任何一种都会阻止分离的人类神经元中葡萄糖的分解。

　　“这是迄今为止最直接和最清晰的证据表明神经元通过糖酵解代谢葡萄糖，它们需要这种燃料来维持正常的能量水平，”Nakamura说，他也是加州大学旧金山分校神经病学系的副教授。

　　Nakamura的研究小组接下来转向小鼠，研究活体动物中神经元葡萄糖代谢的重要性。他们设计了动物的神经元;但不是其他脑细胞类型-;缺乏葡萄糖导入和糖酵解所需的蛋白质。结果，随着年龄的增长，小鼠出现了严重的学习和记忆问题。

　　这表明神经元不仅能够代谢葡萄糖，而且还依赖于糖酵解来正常运作，Nakamura解释说。

　　“有趣的是，我们在糖酵解受损小鼠身上看到的一些缺陷在雄性和雌性之间有所不同，”他补充道。“需要更多的研究来了解为什么会这样。

　　加州大学旧金山分校副教授、新工作的共同通讯作者Myriam M. Chaumeil博士一直在开发基于一种称为超极化碳-13的新技术的专门神经成像方法，该技术揭示了某些分子产物的水平。她的小组的成像显示了当糖酵解在神经元中被阻断时，小鼠大脑的新陈代谢是如何变化的。

　　“这种神经成像方法提供了前所未有的大脑代谢信息，”Chaumeil说。“代谢成像为基础生物学提供信息并改善临床护理的前景是巨大的;还有很多东西有待探索。

　　成像结果有助于证明神经元通过活体动物的糖酵解代谢葡萄糖。他们还展示了Chaumeil成像方法在研究患有阿尔茨海默氏症和帕金森氏症等疾病的人类葡萄糖代谢如何变化方面的潜力。

　　最后，Nakamura和他的合作者探索了神经元在无法通过糖酵解获得能量时如何适应;就像某些脑部疾病一样。

　　事实证明，神经元使用其他能量来源，例如相关的糖分子半乳糖。然而，研究人员发现，半乳糖不如葡萄糖有效的能量来源，它不能完全补偿葡萄糖代谢的损失。

　　“我们进行的研究为更好地了解葡萄糖代谢如何变化并导致疾病奠定了基础，”Nakamura说。

　　他的实验室计划与Chaumeil的团队合作，研究神经元葡萄糖代谢如何随着神经退行性疾病而变化，以及基于能量的疗法如何针对大脑来增强神经元功能。

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