一文盘点侵袭性 B 细胞淋巴瘤免疫治疗药物

　　含利妥昔单抗的免疫化疗显著的改善了侵袭性B细胞淋巴瘤患者的生存率，大多数患者可以获得治愈。但是，免疫化疗方案治疗后，进展或复发的侵袭性B淋巴瘤患者的依然有预后较差、生存期短的问题，未满足的临床需求较大。

　　今天和大家一起盘点一下，近几年来，在侵袭性B细胞淋巴瘤治疗上，获得研究进展的免疫治疗药物。

　　靶向CD19免疫治疗药物

　　B淋巴细胞抗原CD19在整个B细胞发育过程中一直表达到终末浆细胞分化为止，且在大多数恶性B细胞中高表达；重要的是CD19在整个淋巴瘤的治疗过程中得以保留。因此，使得其成为侵袭性B细胞淋巴瘤治疗中的一个理想靶标。

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　　靶向CD19的单克隆抗体

　　Tafasitamab是一种新型的Fc工程化人源化的抗CD19单克隆抗体。

　　一项纳入35例复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）的IIa期临床研究结果显示，Tafasitamab单药治疗的总有效率（ORR）为26％；其中9位治疗有效的患者中位疗效持续时间（DOR）为20个月[1]。

　　一项评估Tafasitamab联合来那度胺在不适合自体造血干细胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，ASCT）的80例R/R DLBCL患者中进行的II期研究结果显示：患者的ORR为60%、完全缓解（CR）率为43％CR，中位DOR 为21.7个月；中位随访17.3个月时，患者的中位无进展生存期（PFS）为12.1个月[2]。

　　而Tafasitamab最常见的不良事件（Adverse eventv, AE）是血液学毒性/腹泻和疲劳。

　　Tafasitamab联合来那度胺组合治疗方案在2019年7月下旬获得美国FDA的加速批准用于治疗R/R DLBCL患者。

　　02

　　靶向CD19的ADC药物

　　抗体-药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）通过特定的连接头将靶标特异性的单克隆抗体与高杀伤性的细胞毒性药物偶联起来，以单抗为载体将小分子细胞毒性药物以靶向方式高效地运输至目标肿瘤细胞中，以最大程度地发挥抗肿瘤功效，同时限制脱靶毒性。

　　Loncastuximab tesirine (Lonca)是与吡咯并苯并二氮杂二聚体偶联的人源化靶向CD19的ADC药物。

　　一项纳入了61例R/R DLBCL患者的I期研究结果显示，Lonca 单药治疗患者的ORR为49％，CR率为32％，中位DOR为4.8个月；中位PFS和OS分别为2.9和10.9个月[3]。

　　该研究无最大耐受剂量（MTD）；最常见的AE是血液学毒性，疲劳，水肿，肝功能异常，恶心，皮疹和呼吸困难，通常都是可逆的且可以通过剂量延迟或减少来控制。一项针对145例R/R 侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者的II期临床研究结果显示，Lonca 单药治疗患者的ORR为45.5％，CR率为20％[4]。

　　03

　　靶向CD19和其他靶点的BiTE

　　双特异性T细胞接合剂（BiTE）是一类肿瘤免疫疗法，通过促进免疫系统发现以及攻击恶性肿瘤细胞的能力，进而达到抗肿瘤的作用；经修改的分子可以同时结合两个不同的靶点，将T细胞和肿瘤细胞聚集在一起,能够促进患者自身的T细胞与肿瘤特异性抗原结合，激活T细胞毒性潜能并导致癌细胞凋亡。

　　全球首个BiTE技术双特异性抗体Blinatumomab（贝林妥欧单抗），是一种靶向CD19和CD3的双特异性T细胞接合剂。

　　一项纳入14例R/R DLBCL患者的I期临床研究结果显示，贝林妥欧单抗单药治疗患者ORR为55%[5]。

　　一项纳入25例R/R DLBCL 患者的II期临床研究结果显示，贝林妥欧单抗单药治疗患者ORR为43％，CR率为19％，中位DOR为11.6个月，中位PFS为3.7个月[6]。但用药时间的优化和毒性限制了贝林妥欧单抗在DLBCL患者中的应用。

　　04

　　靶向CD19的CAR-T疗法

　　嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）的过继免疫细胞疗法显著改善了R/R侵袭性B细胞淋巴瘤患者的疗效，具有里程碑式的意义。

　　目前已经获得美国FDA批准的Axicabtagene Ciloleucel和Tisagenlecleucel，这两种CD19 CAR-T细胞产品在这类患者中具有显著的临床活性，但其特异性的毒性同样值得关注，≥3级的细胞因子释放综合征（CRS）的发生率为13％至22％，≥3级神经功能障碍的发生率为12％至28％。

　　获得美国FDA优先审查的第三种CD19 CAR-T细胞产品Lisocabtagene Maraleucel,其单药治疗R/R B-NHL患者的ORR为73％，CR率为55％；≥3级CRS为1%和≥3神经毒性为15％[7]。

　　CD19 CAR-T细胞耐药细胞的潜在机制包括，CAR-T细胞衰竭和免疫逃逸以及CD19抗原丢失等。

　　因此，研究者们正在研究针对CD19/CD22和CD19/CD20双特异性CAR，以及其他靶向多种抗原的CAR或双特异性CAR。

　　“装甲”的CAR构建体具有额外的遗传修饰，旨在分泌细胞因子或表达增强内源免疫细胞或与内源免疫细胞相互作用的配体。

　　靶向CD20和其他靶点的BiTE

　　尽管靶向CD20的一代单克隆抗体药物利妥昔单抗革新了侵袭性B细胞淋巴瘤尤其是DLBCL的治疗模式，使得其从传统化疗跨入到了免疫化疗治疗时代。

　　但是新一代的抗CD20单克隆抗体与CHOP（环磷酰胺、长春新碱、阿霉素及泼尼松）的联合治疗在初诊DLBCL患者中的疗效，较利妥昔单抗联合CHOP比并无明显的优势。

　　靶向CD20和CD3的BiTE正在开发中，并在R/R B-NHL患者的早期研究中显示出良好的抗肿瘤活性。一项纳入124例R/R 侵袭性B细胞淋巴瘤患者的I/II期研究结果显示，Mosunetuzumab单药治疗患者的ORR为37.1%、CR率为19.4%，≥3级的CRS为1.1%，神经毒性为3.7%[8]。

　　REGN1970单药的I期研究结果显示，患者ORR为33.3％、CR率为17.8％，≥3级的CRS为7.4％，无神经系统毒性[9]。

　　值得注意的是，上述两种药物对于CAR-T细胞治疗后进展或复发的患者仍有一定的活性。

　　靶向CD79b的ADC药物

　　CD79b是B细胞受体（B cell receptor，BCR）的成分，靶向CD79b的ADC药物（Pola）目前已获得美国FDA批准与BR（苯达莫司汀、利妥昔单抗）联合用于治疗不适合移植的R/R DLBCL患者。

　　获批的关键性II期临床研究结果显示，Pola+BR vs BR 显著改善了R/R DLBCL患者治疗结束（EOT）时的ORR和CR率，中位DOR为12.6个月，中位PFS和OS分别为9.5个月和12.4个月[10]。

　　另外，无论高危或低危，以及既往治疗的线数如何，患者均能从Pola的联合治疗中获益。Pola的添加导致更高比例的患者出现了3-4级中性粒细胞减少症，但并有导致更高的感染率，44％的患者发生了1-2级周围神经病、绝大部分都可改善或消退。Pola联合其他治疗方案的临床研究目前正在进行中。

　　免疫检查点抑制剂

　　既往研究显示，针对程序性死亡受体1（PD-1）和程序性死亡配体1（PD-L1）的免疫检查点抑制剂，在R/R DLBCL患者中的疗效令人失望，单药治疗的ORR较低[6]。

　　CD47是主要的巨噬细胞检查点，在大多数癌症中过度表达，作为“不吃我”的信号，从而使巨噬细胞发生免疫逃逸。

　　Magrolimab是一种人源化抗CD47单克隆抗体，可通过阻断“不吃我”信号来诱导癌细胞的巨噬细胞吞噬作用。

　　一项纳入59例R/R DLBCL患者的Ib/II期研究结果显示，Magrolimab联合利妥昔单抗治疗患者的ORR为36％、CR率为15％，中位DOR尚未达到（NR）；并且具有良好的治疗耐受性[11]。

　　小结及展望

　　免疫治疗药物在侵袭性B细胞淋巴瘤的治疗中具有划时代的里程碑式的意义，但即便如此，目前也无法解决所有的问题。因此在可以预见的未来，免疫治疗将仍然会是研究热点。

　　梳理现有免疫治疗药物的作用机制，应用时机以及副反应和耐药的相关机制等，有利于在未来开发出更加高效低毒的免疫治疗药物。

　　参考文献

　　[1] Jurczak W,Zinzani PL, Gaidano G, et al. Phase IIa study of the CD19 antibody MOR208 inpatients with relapsed or refractory B-cell nonHodgkin’s lymphoma. Ann Oncol.2018;29(5):1266-1272.

　　[2] Salles G,Duell J, Gonzalez B, et al. Tafasitamab plus lenalidomide in relapsed or refractorydiffuse large B-cell lymphoma (L-MIND): a multicentre, prospective, single-arm,phase 2 study. Lancet Oncol. 2020;21(7): 978-988.

　　[3] Kahl BS,Hamadani M, Radford J, et al. A phase I study of ADCT-402 (loncastuximabtesirine), a novel pyrrolobenzodiazepine-based antibodydrug conjugate, inrelapsed/refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma. Clin Cancer Res.2019;25(23):6986-6994.

　　[4] Carlo-StellaC, Zinzani P, Kahl B, et al. Initial results of a phase 2 study of Loncastuximabtesirine, a novel pyrrolobenzodiazepine-based antibody– drug conjugate, inrelapsed or refractory diffuse large B cell lymphoma[abstract]. 25th EHACongress 2020. Abstract S233.

　　[5] Viardot A,Goebeler ME, Hess G, et al. Phase 2 study of the bispecific T-cell engager(BiTE) antibody blinatumomab in relapsed/refractory diffuse large B-celllymphoma. Blood. 2016;127(11):1410-1416.

　　[6] Kami Maddocks.Novel targets inaggressive lymphoma.HematologyAm Soc Hematol Educ Program. 2020 Dec 4;2020(1):101-106.

　　[7] Abramson J,Gordon L, Palomba ML, et al. Updated safety and long-term clinical outcomes inTRANSCEND NHL 001, pivotal trial of lisocabtagene maraleucel (JCAR2017) in R/Raggressive NHL [abstract]. J Clin Oncol. 2018;36(15 suppl): Abstract 7505.

　　[8] Schuster S,Bartleet N, Assouline S, et al. Mosunetuzumab induced complete remissions inpoor prognosis non-Hodgkin lymphoma patients, including those who are resistantto or relapsing after chimeric antigen receptor T-cell (CAR-T) therapies, andis active in treatment through multiple lines [abstract]. Blood. 2019;134(suppl1): Abstract 6.

　　[9] Bannerji R,Allan J, Arnason J, et al. Clinical activity of REGN1979, a bispecific human,anti-CD20 x anti-CD3 antibody, in patients with relapsed/refractory (R/R)B-cell non-Hodgkin lymphoma (B-NHL) [abstract]. Blood.2019;134(suppl 1).Abstract 762.

　　[10] Sehn LH,Herrera AF, Flowers CR, et al. Polatuzumab vedotin in relapsed or refractorydiffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol. 2020;38(2):155-165.

　　[11] Advani R,Bartlett N, Smith S, et al. The first-in-class anit-CD47 antibody HU5F9-G4 withrituximab induces durable response in relapsed/ refractory DLBCL and indolentlymphoma: interim phase 1B/2 results. 24th EHA Congress 2019. Abstract S867.