“First-in-class”的机会

　　在今年召开的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，多款“first-in-class”疗法的最新结果亮相。本文将描述三款潜在“first-in-class”新疗法与其它疗法构成的创新组合取得的积极临床试验进展。让我们来看一看它们分别都是什么，又取得了哪些成果吧：

　　公司：鼎航医药（OncXerna Therapeutics），默沙东（MSD）

　　药物：bavituximab，帕博利珠单抗（Keytruda）

　　作用机制：抗磷脂酰丝氨酸（PS）抗体，PD-1抑制剂

　　适应症：晚期胃癌或胃食管连接部（GEJ）癌

　　Bavituximab是一种靶向磷脂酰丝氨酸（PS）的潜在“first-in-class”单克隆抗体。 PS是暴露在肿瘤及其基质中应激细胞表面的磷脂。Bavituximab可阻断PS与多种免疫细胞受体的结合，逆转PS介导的免疫抑制过程。该药正处于2期临床试验阶段，治疗晚期胃癌患者的特定亚群，以改善其对抗PD-1治疗的反应。

　　该项多中心、开放标签的2期临床试验ONCG100，旨在评估bavituximab与帕博利珠单抗联用，治疗既往接受过≥1次标准治疗后进展的晚期胃癌或胃食管连接部癌患者的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。

　　▲细胞表面的PS是一个免疫检查点（图片来源：参考资料[2])

　　最新公布的主要临床和生物标志物数据和结论显示：

　　Bavituximab可使癌症对帕博利珠单抗敏感，表明联合用药可能用于对免疫检查点抑制剂单药治疗反应较差的患者。 客观缓解率（ORR）分别为：

　　PD-L1联合阳性评分（CPS）　　鼎航医药基于RNA表达的Xerna TME Panel生物标志物预测平台可预测治疗反应：生物标志物阳性（B+）患者的ORR为22%（7/32）；生物标志物阴性（B–）患者的ORR为4%（1/25）； 在MSS、CPS≥1和CPS　　公司：勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim），OSE Immunotherapeutics

　　药物：OSE-172（又名BI 765063），ezabenlimab

　　作用机制：靶向SIRPα的单克隆抗体，PD-1抑制剂

　　适应症：晚期实体瘤

　　BI 765063是SIRPα/CD47“别吃我”信号调节通路中的一款潜在“first-in-class”SIRPα抑制剂。 BI 765063通过阻止SIRPα配体CD47与SIRPα结合，抑制帮助肿瘤细胞逃避免疫反应的“别吃我”信号。

　　图片来源：OSE Immunotherapeutics公司官网

　　Ezabenlimab是一款靶向PD-1的单克隆抗体。

　　微卫星不稳定（MSI）肿瘤可以单独使用免疫检查点抑制剂进行有效治疗。然而，微卫星稳定（MSS）的结直肠癌和子宫内膜癌代表了这些癌症患者中的大多数，其中免疫检查点抑制剂单药治疗的获益有限。最新公布的1期剂量递增临床试验数据表明，BI 76506无论作为单药治疗，或ezabenlimab联合治疗既往接受多次前期治疗的实体瘤患者，均表现出良好的耐受性与活性。

　　主要试验结果表明：（截至2021年6月，18例接受治疗，16例可评估）

　　组合疗法的耐受性良好，无剂量限制性毒性（DLT），未达到最大耐受剂量（MTD）。

　　在微卫星稳定（MSS）晚期子宫内膜癌或结直肠癌患者中，3名患者获得部分缓解（PR）。

　　BI 765063的推荐2期剂量和给药方案确定为24 mg/kg，采用每3周一次给药方案。

　　该试验目前正在扩展1期试验中招募MSS晚期结直肠癌和晚期子宫内膜癌患者。

　　公司：Carrick Therapeutics，阿斯利康（AstraZeneca）

　　药物：samuraciclib，氟维司群（fulvestrant）

　　作用机制：CDK7抑制剂，雌激素受体拮抗剂

　　适应症：HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌

　　Samuraciclib是一款潜在“first-in-class”口服CDK7抑制剂。 抑制CDK7靶点是一种很有前景的癌症治疗策略，因为CDK7负责调节致癌基因的转录，促进细胞周期进程失控和对抗激素治疗的耐药性。Samuraciclib在早期临床研究中表现出良好的安全性特征和令人鼓舞的疗效，并且已获得美国FDA的快速通道认定，用于与氟维司群联合治疗CDK4/6抑制剂耐药性HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌，以及与化疗联合治疗局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）。

　　▲Samuraciclib分子结构式（图片来源：PubChem）

　　最新试验结果显示，单独使用氟维司群治疗时，CDK4/6抑制剂耐药患者的中位无进展生存期（mPFS）仅为8周。试验共入组了31例难治性患者，所有入组患者既往均在CDK4/6抑制剂治疗后发生疾病进展，24例患者在数据截止时可评估疗效。最新公布的数据表明：

　　17例（71%）患者肿瘤缩小，2例为部分缓解（PR），13例（54%）患者为疾病稳定（SD）。

　　意向治疗（ITT）人群的mPFS为16.1周（n=31），TP53基因突变患者的mPFS为32.0周（n=18）。

　　在基线时无肝转移的患者（n=17）中，疾病控制时间延长也很明显，尚未达到mPFS。在该数据截止时，mPFS将至少为28周。

　　我们希望这些潜在“first-in-class”药物继续在临床上取得积极成果，并与其他药物组合开发创新疗法，以造福广大患者。