乙肝制药更新，研发IFNAR激动剂，今年推进至临床前安全评估

　　临床阶段生物制药公司（Assembly Biosciences）正在研发一种可以口服的新型干扰素，即针对HBV/HDV的干扰素-α受体激动剂。都知道干扰素通常开发是肌注或皮下注射剂型，接下来，我们介绍一下，Assembly公司研发的这种IFNAR激动剂化合物，预计将在2023年推进到临床前安全性评估。

　　这种新型可口服干扰素具有广泛抗病毒活性，来自Assembly Bio

　　乙肝制药更新，研发IFNAR激动剂，今年推进至临床前安全评估

　　研发口服干扰素理论依据和大背景

　　干扰素-α，是全球已经被批准用于治疗cHBV，主要包括佩乐能(聚乙二醇干扰素α -2b)、派罗欣（聚乙二醇干扰素α-2a）的免疫调节剂。尽管还仅在一小部分慢性乙肝患者中可以实现乙肝表面抗原（HBsAg）损失，但已属于功能性治愈最高的已获批常规疗法。

　　同时，它还抑制HBV的复制和抗原，来自Assembly Bio

　　PEG-IFN-α是通过注射进行全身给药，有着显著的全身副作用和耐受性问题，这些不足也限制了其使用。所以，Assembly公司针对以上应用干扰素领域的不足，希望开发一种能够口服的、以聚焦肝脏为重点的IFN-α途径激活剂，它应既保留了IFN-α的疗效，又改善了耐受性，若能研发成功，这将是该领域药物开发的重大进步。

　　Assembly公司对这类化合物作用机制描述：通过JAK/STAT的信号传导以及ISG诱导

　　该化合物作用机制

　　进入2023年以来，Assembly Bio也对研发这种可口服新型干扰素进行了详细描述。一种通过激活 IFN-α 通路的小分子，其体外活性从两个方向能够理解它的有效性前景，抗病毒方面，它具有广泛的抗病毒活性，抑制HBV的复制和抗原作用。免疫调节剂方面，它的作用机理是通过JAK/STAT的信号传导和ISG诱导。

　　该小分子IFNAR激动剂，可以在体外或体内模拟生物IFN-α，以下是该小分子IFNAR激动剂的干扰素信号传导和ISG诱导机制、在原代人类肝细胞（在体外）和小鼠肝脏（体内）研究中的示意图。

　　来自Assembly Bio

　　小分子IFNAR激动剂前景

　　Assembly Bio介绍，IFN-α是一种已获批准的治疗HBV药物，在一些患者中证明有能力实现功能性治愈，但耐受性问题大大限制了它的使用。Assembly公司已经确定的这种激动剂，它可以通过 JAK-STAT 途径激活 IFN 信号，密切模仿IFNα，导致 ISG 在体外和体内的诱导。

　　小分子IFNAR激动剂，来自Assembly Bio

　　药代动力学（PK）数据表明，Assembly公司的这种新型激动剂，具有理想的肝脏暴露和口服吸收。通过集中暴露于肝脏和限制全身暴露来提高耐受性。目前，多个IFNAR激动剂的先导优化正在进行中，目标是在2023年将化合物推进至临床前安全评估。

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