曹雪涛／刘娟团队Trends in Cell Biology综述：巨噬细胞葡萄糖

　　原创 Cell Press CellPress细胞科学

　　生命科学Life science

　　近日，海军军医大学医学免疫学国家重点实验室刘娟教授和中国医学科学院曹雪涛院士受邀在Trends in Cell Biology上发表了题为“Glucose metabolism in TAMs in tumor chemoresistance and metastasis”的综述文章。该论文系统总结了肿瘤相关巨噬细胞利用葡萄糖代谢促进肿瘤化疗抵抗及转移的作用和机制，并讨论了靶向葡萄糖代谢在肿瘤免疫治疗中的应用前景。

　　肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在促进肿瘤转移和耐药性方面发挥重要作用。为了适应肿瘤微环境（TME）中的代谢及信号变化，TAMs对其代谢进行严格的重新编程，并以此获得免疫抑制和促肿瘤功能。TAMs利用葡萄糖代谢调节表观修饰、信号转导、O-糖基化和其他多种蛋白质翻译后修饰，以促进其促肿瘤极化和功能。此外，葡萄糖代谢能够触发代谢产物、细胞因子和信号分子在TAMs和其他肿瘤微环境细胞之间的物质及信号交换，进而重塑肿瘤微环境。以葡萄糖代谢为靶点将TAMs的促肿瘤功能转变为抗肿瘤功能，将为肿瘤免疫治疗提供新型策略，具有重要应用前景。

　　肿瘤相关巨噬细胞的葡萄糖代谢

　　代谢重编程是肿瘤恶性生长和转移的显著特征和重要触发因素。癌细胞通过有氧糖酵解支持其快速细胞增殖和恶性进展，称为Warburg效应。免疫细胞也依赖葡萄糖对TME进行功能重塑，而巨噬细胞最近被证实为TME中对葡萄糖的摄取和代谢能力最强的细胞群体。作为肿瘤免疫微环境的关键成分，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）通过代谢重编程以执行促肿瘤功能，如增强血管生成、促进肿瘤细胞侵袭以及抑制抗肿瘤免疫。最近的研究表明，葡萄糖代谢与TAMs的代谢和功能极化密切相关。M1巨噬细胞通过上调糖酵解和磷酸戊糖途径以触发炎症，M2巨噬细胞更多地依赖三羧酸循环和线粒体代谢，以抑制抗肿瘤免疫并促进肿瘤转移（图1）。TAMs具有显著的摄取和代谢葡萄糖的能力，并主要表现出M2样巨噬细胞的表型和功能特点。因此，TAMs如何通过重塑葡萄糖代谢获得促肿瘤功能以及TAMs的免疫代谢调节网络如何决定肿瘤进展和对治疗的反应性是目前肿瘤免疫学领域的关键科学问题。

　　▲图1肿瘤相关巨噬细胞的M1/M2极化

　　葡萄糖代谢对肿瘤相关巨噬细胞的内源性调控

　　葡萄糖触发的代谢途径，如糖酵解和三羧酸循环，受到细胞信号的精细控制。反过来，葡萄糖代谢导致乳酸和琥珀酸等代谢产物的积累，这些代谢产物在调节表观遗传重塑和信号转导中发挥重要作用。葡萄糖代谢也触发了多种蛋白质翻译后修饰，包括O-GlcNAcylation的发生，以促进TAMs的促肿瘤功能极化。因此，在TAMs中，葡萄糖代谢通过整合基因、蛋白质和代谢物形成复杂的免疫代谢网络，从而决定TAMs的促肿瘤功能（图2）。

　　▲图2 葡萄糖代谢对肿瘤相关巨噬细胞的内源性调控

　　葡萄糖代谢对肿瘤相关巨噬细胞的外源性调控

　　肿瘤微环境的代谢变化能够引发TAMs和周围的免疫细胞和非免疫细胞之间的广泛互作。葡萄糖代谢通过营养竞争、代谢物交换和信号交换调节TAMs与肿瘤细胞、免疫细胞和其他基质细胞的相互作用，从而重塑特定的微环境以促进肿瘤转移和化疗耐药（图3）。

　　▲图3 葡萄糖代谢对肿瘤相关巨噬细胞的外源性调控

　　结语及展望

　　总之，TAMs能够通过对葡萄糖的主动摄取及代谢获得免疫抑制和促肿瘤功能。重塑葡萄糖代谢，如抑制葡萄糖摄取和糖酵解通路、抑制乳酸、靶向O-GlcNAcylation，能够将TAMs的促肿瘤功能转变为抗肿瘤功能，可能成为克服肿瘤转移和逆转化疗耐药性的潜在策略。尽管取得了这些令人兴奋的突破，在该领域仍有许多关键问题尚不明确，亟待进一步阐明。例如，在不同的肿瘤环境中，TAMs在葡萄糖代谢和表型和功能方面表现出极大的差异性，因此需要通过在单细胞和亚细胞水平上整合多组学分析进一步解析其异质性和可塑性。此外，需进一步揭示在特定肿瘤环境中调节TAMs的特定代谢酶和中间产物，以及TAMs中代谢网络的时空调控机制，以更好地了解其在复杂肿瘤微环境结构中的作用机理。最后，亟需在肿瘤病人中验证TAMs的葡萄糖代谢特征及作用方式。深入解析这些问题将有助于加深对肿瘤免疫代谢调控网络的认识，并能为开发靶向TAMs的新型肿瘤治疗方法提供新的思路。

　　本文参考文献（上线划动查看）

　　1.Reinfeld BI, et al. Cell-programmed nutrient partitioning in the tumour microenvironment. Nature. 2021 May;593(7858):282-288. doi: 10.1038/s41586-021-03442-1. Epub 2021 Apr 7.

　　2.Shi Q, et al. Increased glucose metabolism in TAMs fuels O-GlcNAcylation of lysosomal Cathepsin B to promote cancer metastasis and chemoresistance. Cancer Cell. 2022 Oct 10;40(10):1207-1222.e10.

　　3.Geeraerts X, et al. Macrophages are metabolically heterogeneous within the tumor microenvironment. Cell Rep. 2021 Dec 28;37(13):110171.

　　4.Di Conza G, et al. Tumor-induced reshuffling of lipid composition on the endoplasmic reticulum membrane sustains macrophage survival and pro-tumorigenic activity. Nat Immunol. 2021 Nov;22(11):1403-1415. doi: 10.1038/s41590-021-01047-4. Epub 2021 Oct 22.

　　5.Noe JT, et al. Lactate supports a metabolic-epigenetic link in macrophage polarization. Sci Adv. 2021 Nov 12;7(46):eabi8602.

　　6.Zhang D, et al. Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation. Nature. 2019 Oct;574(7779):575-580.

　　7.Hinshaw DC, et al. Hedgehog Signaling Regulates Metabolism and Polarization of Mammary Tumor-Associated Macrophages. Cancer Res. 2021 Nov 1;81(21):5425-5437.

　　8.Morrissey SM, et al. Tumor-derived exosomes drive immunosuppressive macrophages in a pre-metastatic niche through glycolytic dominant metabolic reprogramming. Cell Metab. 2021 Oct 5;33(10):2040-2058.e10.

　　9.Sharma A, et al. Onco-fetal Reprogramming of Endothelial Cells Drives Immunosuppressive Macrophages in Hepatocellular Carcinoma. Cell. 2020 Oct 15;183(2):377-394.e21.

　　10.Wenes M, et al. Macrophage Metabolism Controls Tumor Blood Vessel Morphogenesis and Metastasis. Cell Metab. 2016 Nov 8;24(5):701-715.

　　论文作者介绍

　　刘娟教授为论文的第一作者，曹雪涛院士和刘娟教授为论文共同通讯作者。

　　刘 娟

　　教授

　　刘娟（1986年-），海军军医大学免疫学研究所，教授。2007年本科毕业于北京大学医学部临床医学专业，2012年博士毕业于海军军医大学免疫学研究所，导师曹雪涛院士。主要研究方向为天然免疫调控及自身免疫性疾病分子机制研究。以第一作者、共同第一作者或共同通讯作者在Nature Immunology、Immunity、Nature Communications、PNAS、Trends in Cell Biology、Cell Research、Cell Reports、Journal of Autoimmunity、Natl Sci Rev和Cell Mol Immunol等杂志发表SCI科研论文和综述15篇。入选国家自然科学基金优秀青年科学基金、教育部青年长江学者、中国科协“青年人才托举工程”项目、军队青年科技英才、上海市“晨光计划”，担任Natl Sci Rev青年编委。

　　曹雪涛

　　院士

　　曹雪涛（1964年-），教授，中国工程院院士。现任中国医学科学院免疫治疗研究中心主任、南开大学免疫学研究所所长、海军军医大学医学免疫学国家重点实验室主任。任中国生物医学工程学会理事长、《中国肿瘤生物治疗杂志》主编、《中华医学杂志》主编、Cellular and Molecular Immunology共同主编。从事免疫炎症与免疫治疗研究。主编《医学免疫学》本科生、研究生全国统编教材。

　　相关论文信息

　　相关研究发表在Cell Press细胞出版社旗下期刊

　　Trends in Cell Biology，

　　▌论文标题：

　　Glucose metabolism of TAMs in tumor chemoresistance and metastasis

　　▌论文网址：

　　https://www.cell.com/trends/cellbi-ology/fulltext/S0962-8924(23)00049-1

　　▌DOI：

　　https://doi.org/10.1016/j.tcb.2023.03.008

　　阅读原文