食管癌新辅助靶向治疗进展总结

　　最新全球癌症数据显示，食管癌新增病例数约 60.4 万，发病率位列第七；同时约有 54.4 万人死于食管癌，总死亡率排第六。

　　在食管癌高发病率的中国，大约 90% 的食管癌是食管鳞癌。尽管手术治疗始终是可切除食管癌治疗的主导治疗，但在局部晚期可切除食管癌中，近些年来已有诸多研究证明，相比单纯行手术切除或术后辅助治疗，术前新辅助治疗可以提高患者生存获益。

　　新辅助治疗在局部晚期可切除食管癌的治疗中已经成为一种标准治疗手段。目前局部晚期食管癌的治疗，中西方以新辅助放化疗为主，日本以新辅助化疗为主。

　　近年来随着免疫治疗的兴起，新辅助免疫治疗研究在局部晚期食管癌中开展获得不错效果。关于食管癌术前新辅助靶向治疗，目前相关研究开展较少，本文结合文献及相关临床研究简要归纳总结食管癌新辅助靶向治疗进展。

　　靶向治疗作为一种新型的方法，已被证实在食管癌的治疗中发挥着重要作用，食管癌常见治疗靶点包括：表皮生长因子受体 (epidermal growth factor receptor，EGFR)、人表皮生长因子受体 2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2) 和血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor，VEGF) 等。

　　1、EGFR

　　在食管癌分子靶向治疗的发展中，EGFR 是一个至关重要的候选分子。近年来，许多相关药物被开发出来抑制 EGFR 信号转导，从而有效治疗食管癌。例如西妥昔单抗（cetuximab）、尼妥珠单抗 (nimotuzumab) 和帕尼单抗（panitumumab）等，识别 EGFR 的胞外区，阻断 EGFR 与受体的结合，从而发挥抑癌作用。

　　西妥昔单抗

　　许多研究表明，西妥昔单抗在治疗食管癌方面是有效的，在其他治疗 (如放疗、化疗和手术) 的基础上加用西妥昔单抗作为辅助治疗，可以显著减轻局部食管鳞癌的发展。此外，西妥昔单抗可改善可切除食管鳞癌患者的无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)，而不会增加毒性或术后发病率。

　　有文献报道，对于 EGFR 高表达的食管鳞癌患者，西妥昔单抗不仅可以提高生存率，还可以降低肿瘤的复发和转移潜力。

　　Brenner 等的 IB/II 期研究显示，西妥昔单抗加入放化疗作为新辅助治疗方案提高了局部晚期食管鳞癌的远期疗效，pCR 率达到了 41%，5 年 OS 率为 38%，中位 OS 期为 23.4 个月，不良反应发生率也没有明显增加。

　　SAKK 75/08 III 期研究结果显示，食管癌的 pCR 率可高达 68%，西妥昔单抗联合新辅助放化疗 R0 切除至局部进展的时间显著延长 (P＝0.017)，而且尽管统计学差异并不显著，其可能在提升中位 OS 期 (5.1 年和 3 年，P＝0.055) 以及中位 PFS 期 (2.9 年和 2 年，P＝0.13) 上具有一定临床价值。

　　尼妥珠单抗

　　与西妥昔单抗相比，尼妥珠单抗毒性小，皮疹发生率低。与常规化疗相比，尼妥珠单抗治疗食管鳞癌疗效更好。

　　研究发现，尼莫妥珠单抗联合放化疗可改善食管鳞癌的治疗效果和预后，且无毒副作用。此外，尼妥珠单抗联合化疗治疗局部晚期或转移性食管鳞癌具有良好的临床疗效，且无毒副作用，耐受性好。

　　吉非替尼

　　Petty 等人使用 FISH 证实吉非替尼对化疗后病情恶化且 PFS 改善的食管癌患者是有益的；此外，在少数患者中可以观察到快速而持久的反应。

　　Xu 等人对 41 例接受顺铂或 5-氟尿嘧啶联合吉非替尼治疗的晚期食管鳞癌患者进行随访，发现吉非替尼联合放化疗确实改善了晚期食管鳞癌患者的生存和生活质量。此外，吉非替尼联合治疗的毒性反应仅包括 1～3 级非血清学毒性。

　　帕尼单抗

　　Lockhart 等进行的单臂研究将将帕尼单抗加入新辅助放化疗中，pCR 率为 33.3%，中位 OS 期为 19.4 个月，3 年 OS 率为 38.6%，但 4 级不良反应发生率高达 48.5%。此研究提示：将帕尼单抗加入食管癌新辅助放化疗方案中，不但没有提高疗效而且显著增加不良反应发生率。

　　2、HER2

　　HER2 是以分子为基础治疗食管癌的重要靶点。抗 HER2 靶向药物治疗目前已作为 HER2 阳性晚期食管及胃腺癌治疗的一线选择。对 HER2 阳性的可手术食管及食管胃结合部腺癌，结合抗 HER2 靶向药物的新辅助治疗也已成为治疗选择之一。

　　目前，曲妥珠单抗（trastuzumab）和拉帕替尼（lapatinib）是针对 HER2 的两种主要治疗药物。

　　曲妥珠单抗

　　Doi 研究了曲妥珠单抗治疗晚期胃癌或胃食道癌的安全性和耐受性，发现曲妥珠单抗可以改善和控制大多数患者的病情发展。即使在 HER2 低表达的肿瘤中，曲妥珠单抗也显示出抗肿瘤活性。

　　最新发布的 ACSO 指南推荐：对于既往未经治疗的、不可切除或转移性的 HER2 阳性胃或胃食管交界处腺癌患者，推荐曲妥珠单抗联合帕博利珠单抗以及氟嘧啶和奥沙利铂为基础的化疗。尽管曲妥珠单抗是 HER2 阳性食管腺癌的标准一线治疗药物，但并不是每个患者都效果良好。据报道，其应答率从 30% 到 60% 不等。

　　拉帕替尼

　　Guo 等研究报道拉帕替尼和紫杉醇的联合使用在抑制细胞增殖方面具有高度的协同作用，并显著减少了食管鳞癌细胞的侵袭和转移。拉帕替尼和紫杉醇通过抑制 EGFR 和 HER2 磷酸化，使 MAPK 和 AKT 信号通路失活，显著增加食管癌细胞的凋亡，提示拉帕替尼与紫杉醇联合应用比单独使用紫杉醇具有更强的抗肿瘤作用。

　　在一项随机的 III 期临床试验中，晚期食管腺癌患者接受了拉帕替尼和 CapeOx 的联合治疗；结果显示，联合治疗组和安慰剂组的中位 OS 分别为 12.2 个月和 10.5 个月，而联合治疗组和安慰剂组的无进展生存期分别为 6.0 个月和 5.4 个月。此外，联合治疗组有效率为 53%，明显高于对照组的 39%，提示加用拉帕替尼治疗食管腺癌有明显疗效。

　　帕妥珠单抗与曲妥珠单抗联合

　　Stroes 等的双靶联合放化疗作为新辅助治疗方案的 II 期研究，共入组 40 例 HER2 阳性的食管胃结合部腺癌患者，帕妥珠单抗与曲妥珠单抗联合放化疗，化疗方案为紫杉醇+卡铂，放疗剂量为 41.4 Gy 分 23 次，pCR 率为 34%，3 年 PFS 率及 OS 率分别 57% 和 71%，相较于仅接受新辅助放化疗的患者，OS 率有显著提升 (P＝0.039)。

　　通常情况下，抗 HER2 靶向治疗更多单纯与新辅助化疗结合，目前已有的研究显示，对 HER2 过表达患者，无论曲妥珠单抗单用还是与帕妥珠单抗联合应用，均较单纯新辅助化疗有优势，但有报道显示双靶较单靶可以获得更高的客观缓解率 (ORR) 及更长的 PFS 期和 OS 期。

　　3、VEGF

　　VEGF 的表达与食管癌的进展和预后密切相关；因此，VEGF/VEGFR 信号通路是治疗食管癌的有效靶点。抗血管生成药物加上化疗或放化疗作为食管癌的新辅助治疗已有相关研究。

　　贝伐单抗

　　贝伐单抗通过阻止 VEGF-A 与 VEGFR2 结合，抑制肿瘤生长。在一项 II-III 期临床试验中，食管腺癌患者接受贝伐单抗和化疗的联合治疗，而对照组患者仅接受化疗。与对照组相比，实验组的 3 年 OS 率较低 (48.1% 比 50.3%)，且更容易出现伤口愈合并发症。

　　在接受食管胃切除术的患者中，化疗加贝伐单抗治疗组的术后吻合口瘘发生率较高。由于贝伐单抗对伤口愈合有不良影响，手术中不应将其用于食管胃腺癌的常规治疗。

　　Ku 等 II 期临床研究将贝伐珠单抗加入新辅助放化疗中，33 例入组食管癌患者中位随访 68 个月，手术患者的 pCR 率为 19%，中位 PFS 期为 15.1 个月，中位 OS 期为 30.5 个月，2 年和 5 年 OS 率分别为 64% 和 41%，不良反应和术后并发症也没有显著增加。尽管上述小样本研究结果令人鼓舞，但 III 期随机分组研究结果却并不理想。

　　Cunningham 等入组 1 063 例食管胃结合部腺癌，表柔比星、顺铂及卡培他滨加或不加贝伐珠单抗进行围术期化疗，尽管两组间不良事件的发生率及严重程度相似，但贝伐珠单抗加化疗组与单纯化疗组的 PFS 期 (P＝0.56) 以及 3 年 OS 率 (P＝0.36) 差异也不明显。

　　雷莫芦单抗

　　雷莫芦单抗是一种新型的人免疫球蛋白 G(IgG)1 单克隆抗体，能特异性抑制 VEGFR2，阻断其与配体的相互作用，进而抑制血管生成，诱导肿瘤细胞凋亡。

　　雷莫芦单抗联合奥沙利铂 (FOLFOX) 治疗晚期食管癌或胃/胃食管交界部腺癌的 II 期临床研究显示，在 FOLFOX 中加用雷莫芦单抗并不能显著改善中位 PFS。然而，三个月的 PFS 不同，疾病控制率 (disease control rate，DCR) 显著提高。

　　采用 RAINBOW 试验评价紫杉醇联合雷莫芦单抗对接受化疗的晚期食管癌或胃腺癌患者的疗效和安全性。结果显示联合治疗组的 OS 明显长于安慰剂加紫杉醇组 (分别为 9.6 个月和 7.4 个月)。

　　在晚期一线的 III 期临床试验中，雷莫芦单抗用于晚期胃腺癌/GEJ 腺癌患者，这些患者在用含铂或氟嘧啶的药物化疗后服用雷莫芦单抗。结果显示，接受雷莫芦单抗治疗的患者的 OS 为 5.2 个月，而安慰剂组为 3.8 个月。因此，雷莫芦单抗对进展期胃/GEJ 腺癌患者一线化疗后的生存是有益的。

　　安罗替尼

　　安罗替尼是一种小分子抑制剂，可以作用于多个靶点。安罗替尼可以选择性地抑制 VEGFR，有助于抑制肿瘤的生长和转移。晚期食管鳞癌的 II 期临床试验表明，安罗替尼显著改善了食管鳞癌的 PFS 和 DCR。基于这项研究，安罗替尼单一疗法被纳入 2019 年版中国临床肿瘤学会 (CSCO) 食管癌诊疗指南，作为食管鳞癌的二线治疗。

　　4、其他途径的靶向治疗

　　肝细胞生长因子受体 (c-Met) 是肝细胞生长因子 (hepatocyte growth factor，HGF) 的受体。MET 主要在上皮细胞表达，而 HGF 由周围间充质细胞产生和分泌。c-Met 在食管腺癌中高表达，与食管腺癌治疗预后不良有关。目前，许多靶向 c-Met/HGF 通路的药物也在开发和发挥作用。

　　雷帕霉素靶蛋白 (Mammalian target of rapamycin，mTOR) 是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，负责调节蛋白质合成、核糖体蛋白翻译和帽依赖翻译。mTOR 信号的失调在肿瘤的发生、血管生成、细胞生长和转移中起着至关重要的作用。p-mTOR 水平升高与食管鳞癌预后不良有关，可作为食管鳞癌的潜在治疗靶点

　　成纤维细胞生长因子受体-2(Fibroblast growth factor receptor-2，FGFR2) 是 RTK 家族的成员，调节细胞增殖和血管生成，在 4-10% 的食管癌和胃癌中表达增多。磷脂酰肌醇 3-激酶 (Phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K) 是一种脂质激酶，可以调节肿瘤细胞的生长、增殖和迁移。根据 TCGA 数据库对食管鳞癌患者的分析，PI3K 在食管鳞癌中有异常表达，并可能影响食管鳞癌患者的生存。这两种蛋白有望成为食管鳞癌的潜在治疗靶点。

　　总结与展望

　　新辅助靶向治疗在食管癌的治疗中仍处于研究探索期，目前临床上还没有高级别的应用证据及共识。相关问题例如靶向治疗的副作用管理、联合治疗方案的优化、信号通路之间的影响、新型靶向药物的研发等都需要科研及临床进一步验证优化。尽管困难重重，但我们坚信，随着新的治疗靶点的发现，新的靶向药物的研发，食管癌的靶向治疗领域将越来越有前景，最终惠及食管癌患者。

　　审核专家：

　　

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