HER2+乳腺癌：国内ADC药物的“龙兴之地”？

　　根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）近日发布的2020年全球最新癌症负担数据，全球乳腺癌新发病例高达226万例，超过了肺癌的220万例，成为了全球第一大癌种。而在乳腺癌患者中，HER2阳性患者的比例达到20%～25%，其肿瘤生物学特征恶性程度高，转移和死亡率更高。曲妥珠单抗、帕妥珠单抗以及两种药物的固定剂量组合制剂均显著改善了HER2 阳性乳腺癌的临床治疗获益和生存期，但是这类患者的二线及以后治疗，仍然面临有效治疗手段不足的困境。

　　抗体偶联药物（ADCs）通过单克隆抗体与肿瘤细胞表面的特异性抗原结合，将细胞毒药物定向递送到肿瘤病灶，随着小分子毒素被释放，可以实现与DNA小沟或微管蛋白结合等多种机制诱导癌细胞的凋亡，发挥药物的细胞毒性，由此，也为HER2 阳性乳腺癌患者提供了新的治疗选择。ADC也被认为是未来十年单克隆抗体药物发展（特别是在肿瘤靶向治疗领域）的重要方向之一。根据Evaluate Pharma和BCG的预测，全球ADC市场预计2024年将达到129亿美元，2018至2024年的年复合增长率约为35%。

　　当前，全球商业化最成功的ADC药物是治疗HER2阳性乳腺癌的Kadcyla（恩美曲妥珠单抗，T-DM1），该药已是HER2阳性乳腺癌在国际上的二线标准治疗方案，2019年全球销售额达到13.93亿瑞士法郎（2020年前三季度销售额12.95亿瑞士法郎，同比增长37%）。2019年5月，Kadcyla还被FDA批准为HER2阳性早期乳腺癌患者（接受紫杉烷和曲妥珠单抗治疗后仍残留浸润性疾病）的辅助治疗方案，市场空间进一步扩容。紧随其后的是由第一三共和阿斯利康联合开发的Enhertu（DS-8201a），这款ADC于2019年12月被FDA首次批准用于治疗HER2阳性乳腺癌。鉴于庞大的HER2阳性乳腺癌患者群体能容得下多款创新性ADC药物，二线以后治疗依然存在巨大的市场机会，这个领域或许是各家HER2 ADC药物的“龙兴之地”。

　　目前，除了上述两款已经获批的HER2阳性乳腺癌ADC药物，处于研发第一梯队的还有东曜药业TAA013、荣昌生物纬迪西妥单抗以及百奥泰BAT8001等，随之而来的潜在竞争不可避免。众所周知，安全性和有效性是药品在临床开发阶段展开竞争的主要因素，可负担性、可及性以及商业推广能力则是产品商业化阶段竞争的关键因素之一。近期医保谈判中PD-1价格大战吸人眼球，恰恰折射出了差异化的产品定位、批准上市时间的先发优势以及厂家产业化能力的重要性。本文在此从药物结构、开发进度、临床数据、商业化潜力等角度简单汇总介绍国外已上市以及国内开发进度最领先的几款HER2 ADC药物，供大家参考。

　　Kadcyla（恩美曲妥珠单抗）

　　Kadcyla（恩美曲妥珠单抗，ado-trastuzumab emtansine）由ImmunoGen和Genentech联合开发，是全球首个治疗HER2阳性乳腺癌的ADC药物，有两个适应症先后在2013年2月和2019年5月获得FDA批准：1）用于单药治疗接受过曲妥珠单抗和/或紫杉醇的晚期转移性HER2+乳腺癌；2）单药用于新辅助治疗（紫杉烷类联合曲妥珠单抗）后仍残存侵袭性病灶的 HER2 阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。

　　从结构上看，Kadcyla由曲妥珠单抗通过稳定的硫醚连接体MCC（4-[N-马来酰亚胺甲基]环己烷-1-羧酸酯）与微管抑制药物 DM1（美坦辛衍生物）共价结合而来，其通用名中emtansine是指MCC和DM1的复合物。药物/抗体比率（DAR）为3.5，也就是说一个抗体平均携带3.5个DM1分子。化学结构如下：

　　

　　作用机制上，恩美曲妥珠单抗与 HER2 受体结合，通过受体介导内化和溶酶体降解，在细胞内释放包含 DM1 的细胞毒分解产物。DM1 与微管蛋白结合，干扰细胞内微管网络，导致细胞周期阻滞和细胞凋亡。此外，恩美曲妥珠单抗本身也能抑制 HER2 受体信号，发挥ADC作用，抑制过表达HER2人乳腺癌细胞 HER2 胞外结构域的脱落。由于大家对Kadcyla已经相对比较熟悉，其临床数据不再赘述。

　　Kadcyla在全球范围内是当前商业化最成功的ADC药物。在中国市场，Kadcyla于2020年初首次获批上市，适用于新辅助治疗后残存侵袭性病灶的早期HER2+乳腺癌患者的辅助治疗，当前定价是19282元（100mg）、27633元（160mg），如果按每3周给药1次计算，用药负担较重。遗憾的是，Kadcyla在此次2020国家医保谈判中并未能入选，只能通过赠药方案扩大患者覆盖面，市场能拓展到何种程度仍需观察。另外，Kadcyla针对HER2晚期乳腺癌的适应证尚未在国内获批，因此国内接受过曲妥珠单抗的晚期HER2阳性乳腺癌患者的用药可及性问题尚未得到初步解决，这也是国产ADC药物补缺和差异化竞争的机会。

　　Enhertu（DS-8201a）

　　Enhertu由第一三共和阿斯利康联合开发，2019年12月被FDA首次批准用于治疗无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者，这些患者既往已经接受过两种或多种抗HER2的治疗方案。由此可见，Enhertu目前主要应用于三线及末线治疗。

　　Enhertu的结构包括曲妥珠单抗、拓扑异构酶抑制剂以及四肽可裂解的连接子三部分。通用名中deruxtecan是指由蛋白酶可切割的马来酰亚胺四肽接头和拓扑异构酶抑制剂DXd组成的复合物。Enhertu每个抗体大约携带8个deruxtecan分子。

　　

　　Enhertu获得FDA批准是凭借II期DESTINY-Breast01研究的数据。阿斯利康在12月召开的SABCS 2020会议上更新了该研究的最新结果。184例经Kadcyla治疗后进展的HER2阳性乳腺癌患者（既往已接受过两种以上抗HER2疗法，中位线数为6（范围：2-27）），中位随访20.5个月，客观缓解率（ORR）为61.4％（113/184），中位应答持续时间20.8个月，中位PFS为19.4个月，疾病控制率97.3%。在总生存期（OS）的探索性中，中位总生存期为24.6个月，18个月生存率大约74％。不过安全性是Enhertu美中不足的地方，其3级以上治疗期间出现的不良事件（TEAE）发生较多，因不良反应导致停药的比例也接近20%，因此药品标签上携带了黑框警告。

　　Enhertu在国内登记开展的乳腺适应症针对的是HER2低表达的患者，目前已经推进至III期阶段。这与FDA当前批准的适应症有所差异，但也不排除Enhertu后续围绕HER2阳性乳腺癌注册申报上市的可能。商业化方面，Enhertu由阿斯利康和第一三共两个巨头联手开发，商业化前景不容小觑。目前，Enhertu的国际定价约为2406美元（100 mg），另据阿斯利康2020财报，Enhertu在2020年前3季度的销售收入是6300万美元。

　　TAA013

　　TAA013由东曜药业开发，目前处于III期临床阶段。这款ADC是由曲妥珠单抗和微管抑制剂美坦新衍生物通过稳定的硫醚键连接而成（曲妥珠单抗－MCC-DM1），可视为Kadcyla的同类药物，在国内分别登记启动了一项I期研究和一项III期研究。

　　根据2020年SABCS大会上公布的结果，TAA013 I期剂量爬坡研究采用“3+3”方法进行剂量爬坡，所有患者均接受过曲妥珠单抗治疗，并且多位患者接受过多线拉帕替尼、吡啰替尼、帕妥珠单抗等HER2标靶药治疗，既往平均接受治疗的线数为4。结果显示，临床推荐剂量3.6mg/kg剂量组10例患者有1例疾病缓解，6例疾病稳定，3例疾病进展，且有1例患者用药已超过500天，患者的中位PFS超过5个月。从临床数据来看，TAA013在安全性方面的优势突出，各剂量组均未观察到剂量限制性毒性，大部分不良事件为1-2级，停药后可自动恢复，未造成永久性停药。考虑到Kadcyla作为二线及以后疗法，在EMILIA研究（n=991）中的ORR（43.6%）和PFS（9.6个月），TAA013的III期结果还是值得期待。

　　TAA013的III期研究于2020年6月3日首次公示，7月22日完成首例患者入组，主要是在经曲妥珠单抗治疗失败的、不可切除的局部晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者中评估TAA013vs 拉帕替尼+卡培他滨的疗效和安全性差异，是继Kadcyla之后我国第一个进入III期阶段的T-DM1药品。TAA013的III期研究设计与Kadcyla的III期EMILIA研究设计基本一致，瞄准的是HER2阳性晚期乳腺癌患者的二线疗法。

　　目前，Kadcyla、DS-8201a等作为晚期HER2阳性乳腺癌二线及以后疗法的适应证都尚未在国内获批，距离医保覆盖尚有一段时间，接受过多线抗HER2治疗的患者更是无药可用，TAA013在这一细分人群上给中国患者带来的治疗选择值得期待，也是国产ADC进行差异化商业竞争的切入点。此外，东曜拥有自己的抗体原液车间和偶联车间，能够在同一地点完成ADC药物的生产，商业化生产成本相对较低，在产品治疗费用上自然会更加亲民。因此，用药可负担性或将成为是TAA013的一个天然竞争优势。

　　纬迪西妥单抗（RC48-ADC）

　　纬迪西妥单抗由荣昌生物开发，由重组人源化HER2单抗与MMAE通过半胱氨酸和可裂解的连接子组成，针对 HER2阳性乳腺癌适应证的开发目前处于II期临床研究阶段。

　　

　　纬迪西妥单抗的临床开发策略比较有特点，针对HER2阳性胃癌已经在国内提交上市申请，针对HER2阳性尿路上皮癌先后获得FDA、CDE的突破性疗法认证。但是在乳腺癌这个大瘤种上，纬迪西妥单抗进展最快的是针对HER2低表达的局部晚期或转移性乳腺癌，目前已经开展III期临床，而针对HER2阳性乳腺癌的临床开发则处于II期。这也体现了荣昌生物对纬迪西妥单抗的差异化市场定位，将胃癌、尿路上皮癌作为优先级最高的适应症来开发。

　　商业化方面，荣昌生物的商业化生产GMP设施的年产量达到230万瓶抗体及150万瓶ADC，产业化能力同样无可置疑。目前来看，纬迪西妥单抗的产能大概率将优先满足进度最快的胃癌适应症。

　　ARX788

　　ARX788是由安博生物和浙江医药基于下一代ADC技术平台开发而来，将非天然氨基酸精确地掺入HER2特异性单克隆抗体重链上的预定位点，并通过在水溶液中的一步偶联反应将AS269共价缀合至非天然氨基酸。ARX788的药物/抗体比率（DAR）为1.8。

　　

　　ARX788的HER2阳性乳腺癌适应症目前处于II/III期，在近期开展的SABCS 2020会议上，ARX788在中国进行的HER2阳性I期乳腺癌试验数据对外公布，接受1.5 mg/kg的队列ORR为74％（14/19），DCR为100％。安全性方面，根据SABCS 2019大会数据，ARX788共导致488例次治疗治疗期间出现的不良事件（TEAE），最常见的是肝酶升高、疲劳、脱发和干眼。报告了6例严重急性呼吸窘迫综合征，其中1例（3级肺炎，2.0%）被认为与ARX788相关；在51名受试者中报告了8例次（15.7％）与药物相关的肺毒性，其中7例（13.7％）为3级。

　　ARX788的联合开发是浙江医药对创新药布局中重要的一步，浙药的商业化能力毋庸置疑，但是公开资料显示，目前其ADC的临床前研究和生产工艺开发服务仍需依托外力。

　　BAT8001

　　BAT8001是百奥泰自主研发的首个ADC药物，由抗HER2单克隆抗体通过稳定的硫醚键与毒素-连接子Batansine（一种美登素衍生物）共价连接而成。百奥泰尚未公布BAT8001详细化学结构，但根据公开信息和专利分析，猜测BAT8001结构可能如下：

　　

　　BAT8001针对HER2阳性晚期乳腺癌的临床研究虽然在2018年就已经登记，但登记与信息公示平台显示尚未推进至实质性III期研究（处于尚未招募状态），也无临床有效性和安全性数据披露，尚不足以评价。产业化能力方面，百奥泰拥有1套200L抗体药物偶联体反应釜及其配套的隔离器系统及纯化生产线，BAT8001的产业化有进一步探索空间。值得关注的是，和TAA013一样，BAT8001也是直接跳过II期临床，直接进入III期临床，由此也能一窥HER2ADC赛道追逐的激烈程度。

　　结语

　　ADCs在近两年重回行业视野，随着FDA陆续批准几款ADC药物上市，以及ADC展现出的临床治疗潜力和交易价值，大家对ADC的关注度和热情空前高涨。纵观国内HER2阳性乳腺癌领域ADC药物的开发进度和产业化能力，可谓挑战与机遇并存。对于HER2阳性乳腺癌市场而言，临床后期的ADC产品竞争尚不明朗，最终是一家称霸还是百家争鸣，仍待继续观察。