一文读懂丨国内在研新冠药进展如何了？目前有哪些药物可选择？

　　近期，又有多家生物医药企业披露了在研新冠病毒感染治疗药物的最新进展。其中，知名医学期刊《新英格兰医学》杂志发表君实生物在研口服抗新冠药物VV116对比辉瑞新冠治疗药物Paxlovid伴有高风险因素的轻/中度COVID-19患者Ⅲ期临床研究结果。另一家企业远大医药披露了公司自主研发的创新口服小分子抗新冠病毒感染的3CL蛋白酶抑制剂GS221临床研究新进展。另据江苏省药监局官网12月26日发布的信息显示，先声药业与中国科学院上海药物研究所、武汉病毒研究所联合开发的3CL靶点新冠治疗口服药，预计最快于明年2月上市。在研的新冠药物都有哪些类型？它们进展如何？目前国内市场有哪些针对新冠的药物可以选择？市场情况如何？

　　在研新冠药物最新进展

　　君实生物：相较于辉瑞Paxlovid，VV116组临床恢复时间更短

　　12月29日，全球知名医学期刊《新英格兰医学》杂志（NEJM）在线发表了君实生物旗下口服核苷类抗新型冠状病毒（SARS-CoV-2）药物VV116（JT001）对比奈玛特韦片/利托那韦片组合药物（Paxlovid）用于伴有进展为重度包括死亡高风险因素的轻至中度新型冠状病毒感染（COVID-19）患者早期治疗的Ⅲ期临床研究（NCT05341609）成果。这也是NEJM发表的首个中国自主研发的新冠创新药临床试验。

　　该研究由上海交通大学医学院附属瑞金医院牵头开展，是奥密克戎变异株流行期间首个针对中国COVID-19患者开展的小分子口服抗病毒药物“头对头”Ⅲ期临床研究。结果显示，研究主要终点达到设计的非劣效终点，相比Paxlovid，VV116组的临床恢复时间更短，安全性方面的顾虑更少。

　　上海交通大学医学院附属瑞金医院赵任教授表示：“该研究不仅为全球抗新冠小分子药物的两条主流开发路线‘RdRp抑制剂’和‘3CL蛋白酶抑制剂’的研发和临床应用提供了宝贵的数据和经验，更展示了我国自主研发的抗新冠口服药物的疗效和安全性与Paxlovid相当。”

　　VV116是一款我国自主研发的口服核苷类抗病毒药物，可抑制SARS-CoV-2复制。该药由中国科学院上海药物研究所、中国科学院武汉病毒研究所、中国科学院新疆理化技术研究所、中国科学院中亚药物研发中心/中乌医药科技城（科技部“一带一路”联合实验室）、临港实验室、苏州旺山旺水生物医药有限公司（旺山旺水）和君实生物共同研发。

　　临床前研究显示，VV116对新冠病毒原始株和已知突变株都表现出显著的抗病毒作用，并在I期临床研究中表现出令人满意的安全性、耐受性和药代动力学性质。此次发表为一项多中心、单盲（研究者保持盲态）、随机、对照Ⅲ期临床试验，于2022年4月4日至5月2日期间，在上海的7家新冠肺炎定点医院联合开展，共纳入822例确诊为伴有进展高风险的轻度至中度COVID-19成人患者，按照1:1的比例被分配至VV116组和Paxlovid组。最终，共有771例（全分析集，FAS）患者接受了VV116（n=384）或Paxlovid（n=387）的治疗。VV116组和Paxlovid组在“至持续症状消失的时间”、“至首次SARS-CoV-2核酸阴性时间”方面表现类似，中位时间均为7天。在每一个预设时间点（第5、7、10、14、28天），VV116组症状缓解的患者比例均高于Paxlovid组。两组患者均未发生进展为重度/危重COVID-19或死亡。在安全性方面，VV116比Paxlovid的安全性顾虑更少。VV116组的AE发生率低于Paxlovid组。此外，Paxlovid与多种药物存在相互作用，而VV116不会抑制或诱导主要药物代谢酶，或者抑制主要药物转运蛋白，因此与合并用药发生相互作用可能性小。

　　远大医药：GS221可有效缩短转阴时间

　　远大医药开发的GS221是一款抗新冠病毒的口服小分子3CL蛋白酶抑制剂。临床前研究显示，GS221对新冠病毒及其多种变异毒株展现出有效的抑制效果；动物研究及I期临床试验显示产品安全性良好；与其他同类口服抗新冠病毒感染产品相比，GS221显示了更好的代谢稳定性和生物利用度。

　　远大医药表示，公司已完成GS221的31项专利布局（含4项海外专利申请），其中已有6项专利获得国家知识产权局正式授权。同时公司还在持续研发第二代小分子3CLpro抑制剂以实现产品的迭代。

　　目前，远大医药正在进行的用于评估GS221治疗轻中度新冠肺炎的有效性的临床研究分为两个阶段，第一阶段试验拟入组70名COVID-19核酸检查阳性的无症状/轻症/普通型的患者，第二阶段试验拟入组312名COVID-19核酸检查阳性的轻症/普通型的患者，均采用随机、双盲、安慰剂对照，旨在探究患者用药后核酸转阴时间、相关症状改善以及药物的安全性。

　　远大医药介绍，第一阶段试验已完成全部患者入组及随访，安全性良好，未观察到严重或导致停药的不良事件，患者给药后显示了临床症状改善、核酸转阴时间缩短以及病毒载量下降速度快的趋势，提示了GS221对患者具有潜在的临床获益；第二阶段试验已经启动并开始受试者的入组。

　　业内人士分析认为，如GS221顺利获批上市，对比进口新冠口服药物、甚至是现有的国产口服药，都将是一款经济实惠、大众可及性高且临床有针对性治疗效果的口服新冠药物。

　　先声药业：SIM0417预计将于明年2月获批

　　另一家企业的研究同样值得期待。先声药业的抗新冠病毒口服药SIM0417是国内3CL靶点口服小分子药物首个Ⅱ/Ⅲ期临床研究入组完成的项目。据江苏省药监局公示的信息显示，SIM0417预计将于明年2月获批，或将成为我国首个获批上市的拥有自主知识产权的国产新冠口服3CL蛋白酶抑制剂。

　　3款中和抗体、小分子药物已在国内上市

　　此前，已有数款新冠治疗药物在国内获批上市。

　　其中，2021年12月，腾盛博药子公司腾盛华创的安巴韦单抗注射液（BRII-196）及罗米司韦单抗注射液（BRII-198）获批上市，成为我国首款上市的自主知识产权新冠病毒中和抗体联合治疗药物，从研究到获批用时不到20个月。

　　上述联合疗法获批的适应症为联合用于治疗轻型和普通型且伴有进展为重型（包括住院或死亡）高风险因素的成人和青少年（12—17岁，体重≥40kg）新冠病毒感染患者。其中，青少年（12—17岁，体重≥40kg）适应症人群为附条件批准。今年3月，该联合疗法被纳入《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）》。该药采用静脉输注、两种药物序贯给药的方式，通过新冠中和抗体与新冠病毒结合，从而阻止病毒侵入人体细胞。

　　据腾盛博药2022年半年报信息显示，今年7月，在完成GMP符合性检查后，安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法在中国商业化上市。该联合疗法对世界多数地区的主流变异株奥密克戎BA.4/5及BA.2.12.1亚型变异株保持中和活性，是为数不多的于当前所有受关注变异株继续显示中和活性的中和抗体之一。2021年12月，腾盛博药完成向美国食品药品监督管理局提交该联合疗法的EUA（紧急使用授权）申请。

　　小分子口服药相对中和抗体大分子药物来说，具有直接抗病毒效果，生产成本和用药成本低，储运条件易满足病人顺应性好的优势，是抗击新冠疫情最直接的武器。今年2月，按照药品特别审批程序，国家药监局进行应急审评审批，附条件批准辉瑞公司新冠病毒治疗药物奈玛特韦片/利托那韦片组合包装(即Paxlovid)进口注册。这距离Paxlovid在美国获紧急使用授权(EUA)不到两个月时间。

　　Paxlovid为口服小分子新冠病毒治疗药物，是由3CL蛋白酶抑制剂奈玛特韦片与利托那韦片组成的复方制剂，治疗时使用两片150mg的奈玛特韦片和一片100mg的利托那韦片对新冠患者进行组合给药，每日两次，持续5天。Paxlovid进口注册的适应症为用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新型冠状病毒肺炎患者，例如伴有高龄、慢性肾脏疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等重症高风险因素的患者。

　　同样是在今年，首个国产新冠口服药物花落真实生物。国家药监局今年7月附条件批准真实生物阿兹夫定片增加治疗新冠病毒肺炎适应症注册申请。早在2021年7月20日，国家药监局已附条件批准真实生物阿兹夫定片与其他逆转录酶抑制剂联用治疗高病毒载量的成年HIV-1感染患者。此次为附条件批准新增适应症，用于治疗普通型新型冠状病毒肺炎（COVID-19）成年患者。支持阿兹夫定片新冠肺炎适应症上市的关键Ⅲ期注册临床试验结果显示：阿兹夫定片可以显著缩短中度的新冠肺炎患者症状改善时间，提高临床症状改善的患者比例，达到临床优效结果。在抑制新冠病毒作用上，阿兹夫定片具有抑制新冠病毒的活性，病毒清除时间约为5天。安全性方面，阿兹夫定片总体耐受性良好，不良事件发生率阿兹夫定组与安慰剂组无统计学差异，未增加受试者风险。

　　研发方向：中和抗体+小分子口服药成主流

　　新冠病毒将在自然界长期存在，这意味着新冠治疗药物将面临长期大量需求，新冠治疗药物的研发仍需持续推进。从全球范围来看，新冠特效药的主流研发方向为中和抗体药物与小分子口服药物。国内新冠肺炎治疗药物的研发主要围绕“抑制病毒复制”、“阻断病毒进入细胞”、“调节人体免疫系统”这几条技术路线进行。

　　12月26日，国家卫健委发布《关于对新型冠状病毒感染实施“乙类乙管”》的总体方案，要求完善新型冠状病毒感染治疗相关药品和检测试剂准备。面对新冠感染人数攀高，国内药企纷纷推进研发，旨在满足市场有增无减的新冠口服药需求。也有多家企业仍在布局新冠药物研发。

　　除前述提及的腾盛博药的新冠中和抗体联合疗法外，据新京报记者不完全统计，全球已获批上市的新冠中和抗体或联合疗法获批/紧急使用授权，还有礼来和君实生物的bamlanivimab/etesevimab联合疗法、再生元/罗氏的casirivimab/imdevimab联合疗法、葛兰素史克和VIR的sotrovimab单抗药物、Celltrion的Regkirona（Regdanvimab单抗）药物。除用于治疗的新冠中和抗体外，还有用于预防的新冠中和抗体：阿斯利康的长效抗体组合（tixagevimab与cilgavimab组合)已获美国紧急使用授权，用于新冠肺炎暴露前预防，是首个获批用于新冠病毒暴露前预防的新冠中和抗体。

　　小分子口服药方面，全球已获批上市/紧急使用授权的新冠小分子口服药共有5款，分别为辉瑞的Paxlovid（奈玛特韦/利托那韦）、吉利德的Remdesivir（瑞德西韦）、默沙东的Molnupiravir（莫诺拉韦）、日本盐野义的Ensitrelvir（恩赛特韦）以及我国真实生物的阿兹夫定。其中，默沙东的Molnupiravir（莫诺拉韦）在中国已递交上市申请。

　　国内还有超30家企业在开发新冠小分子口服药物，其中，3CL蛋白酶抑制剂和RdRp抑制剂是全球新冠口服药研发的两大热门药物，辉瑞的Paxlovid和默沙东的Molnupiravir是这两大类别的代表性药物。

　　3CL蛋白酶抑制剂是在研品种最多、且被业内最为看好的小分子药物。3CL蛋白酶(3CLpro)是SARS-CoV-2基因组编码的一种蛋白质水解酶，是病毒复制过程中的关键酶，由于其序列具有高度保守性且没有人类同源物，因此在新冠治疗药物开发中具有极高的临床价值，是全球新冠口服药研发最热门的靶点之一。智慧芽全球新药情报库数据显示，全球已上市或在研的3CL蛋白酶抑制剂超40个在开发新冠肺炎适应症。其中，辉瑞的Paxlovid是全球首款针对新冠病毒的口服3CL蛋白酶抑制剂。

　　国内方面，除前文提及的企业外，前沿生物、心悦生医、歌礼制药、云顶新耀、谷森医药、陕西盘龙、普米斯、三优生物、博济医药、石药集团、广生堂等10余家企业/高校/机构也在开发3CL蛋白酶抑制剂的新冠感染适应症。处于第一梯队的众生药业也在11月披露，控股子公司众生睿创研发的新冠口服药RAY1216片Ⅲ期临床研究完成首例受试者入组。

　　另一大新冠小分子口服药研发热门药物RdRp抑制剂，是一种抑制病毒RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）的核苷类似物，能特异性作用于新冠病毒RdRp，从而抑制病毒复制，其药物靶向性强。全球已获批上市用于治疗新冠的RdRp抑制剂包括吉利德的Remdesivir（瑞德西韦）、默沙东的Molnupiravir（莫诺拉韦）以及我国真实生物的阿兹夫定。

　　据新思界产业研究中心发布的《2022-2027年RdRp抑制剂行业市场深度调研及投资前景预测分析报告》显示，全球RdRp抑制剂研发热情较高，针对新冠肺炎适应症在研的RdRp抑制剂已达到20余种，包括君实生物/旺山旺水的VV116、科兴制药的SHEN26、歌礼制药的ASC10、华润双鹤引进的LGN-20（美国Ligand公司）等。

　　新思界产业研究中心分析认为，在全球疫情大暴发背景下，基于RdRp的新冠药物研发热情较高，与国外企业相比，我国企业自主创新能力有待提升。随着研究不断深入，以及新冠防控常态化发展，RdRp抑制剂市场发展空间广阔。

　　国产新冠创新口服药上市后价格或更亲民

　　新冠病毒感染并未结束，防控工作进入新阶段。随着各地迎来新冠感染高峰，新冠口服药的价格及供应能力备受关注。

　　当下，辉瑞的新冠口服药物奈玛特韦／利托那韦片（Paxlovid）定价为2300元/盒，而国产新冠口服药阿兹夫定片医保挂网价为270元/盒。在价格上比较，国产新冠口服药具有较大优势。但由于当前需求量较大，市场上Paxlovid的价格甚至已涨至3000元/盒以上，而阿兹夫定片在售价也高于300元/盒，相比医保挂网价均有增长。

　　此前，1药网旗下互联网医院新冠咨询门诊曾开售Paxlovid，定价2980元/盒，但“网售”消息发酵之后该药品下架。近日还有多家媒体报道，北京计划在各社区医院配置Paxlovid，但多家社区卫生服务中心表示已收到培训通知，但还没有药。京东健康上也挂出了Paxlovid的购买链接，2640元/盒，但只能凭处方先预约。不过，即便医生开出了处方，也不一定能买到，有网友称“此前预约下单几次，都是开方没货被取消。”但也有人幸运地买到了，称买这个药“全靠缘分”。

　　面对市场巨大的需求，近日来，多地已经在推进相关新冠口服药物上市进程。远大医药也表示，公司将继续全力以赴推进相关研究以及与国家药监局的沟通，力争该产品尽快获批上市。此外，公司已实现新冠口服药物GS221的中试放大并建立了相应的生产线，目前已具备年产4000万人份的生产能力，以满足治疗需求。

　　据远大医药公告表示，基于目前积极的临床试验研究结果，GS221成功获批上市后，有望成为经济实惠、治疗效果优异、安全性及顺应性良好的广谱抗新冠病毒药物，极大地提高了药物可及性并减轻大众购药的经济压力。

　　明年或将迎来多个国产新冠小分子口服药上市。业内人士指出，市场期待价格惠及百姓、安全性和有效性更好的国产抗新冠治疗药物上市。

　　新京报记者 王卡拉 张秀兰

　　校对 刘军

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