关于新冠特效药Paxlovid，你必须知道的10件事

　　本文作者：谢望时，暨南大学药学硕士

　　最近，知名制药公司辉瑞开发的新冠特效药Paxlovid成为国内很多人关注和讨论的焦点，由此衍生出很多关于药品购买和使用的问题——用还是不用？如果要用该怎么用？

　　回答这些问题，现代医学的好处就是，凡事建立在可考证的数据之上，通过梳理Paxlovid从药品开发到临床使用的始末，问题的答案就浮出水面。今天这篇文章，会有点长，需要点耐心才能看完，但相信你一定会有所收获。

　　免责声明：文章目的是提供一般健康信息，针对具体病例的诊疗措施及个人医学问题请向医生咨询。

　　为什么是辉瑞的Paxlovid？

　　2022年的ACS化学英雄奖，被授予Dafydd?Owen和辉瑞团队，以表彰他们发现和开发用于新冠患者治疗的药物——Paxlovid。

　　他们开发这个药物的时间是创纪录的21个月，而行业开发新药的平均时间是13年（156个月），这不免让人疑惑，这么快开发出来的药物，真的值得相信吗？

　　当然是值得的，很多人不知道的是Paxlovid的研发最早可以追溯到2003年，那一年非典（SARS）疫情爆发，全世界多个研发机构都在研究怎么干掉这个病毒，德国吕贝克大学的研究者发现，靶向冠状病毒3CL蛋白酶，可能是一个治疗SARS的潜在靶点，因为它不同于突变率很高的刺突结构蛋白，在冠状病毒中高度保守。

　　基于同样的考虑，辉瑞制药在那时就开发了3CL蛋白酶抑制剂PF-00835231，但彼时非典疫情快速得到了控制，在全世界销声匿迹，这个药物分子也就静静的躺在辉瑞的化学库中，直到2019年新冠爆发。

　　2020年3月，为开发出一款有效的、可以口服的抗新冠病毒药物，Dafydd Owen博士受重托，在辉瑞内部立项，重新开发靶向冠状病毒3CL蛋白酶的抑制剂。他们遇到的第一个难题就是，之前合成的PF-00835231溶解度太差，只能静脉给药，对于后续大规模应用非常不利。

　　于是，接下来的几个月，他们的研究重心就是通过改变结构提高药物溶解度，功夫不负有心人，2020年7月22日他们获得了一个全新的分子：PF-07321332，紧接着就是确认它的活性，并在2020年11月初交付了1.4kg化合物用于毒理学研究，最终，它拥有了另一个名字——Nirmatrelvir（奈玛特韦），也就是Paxlovid的活性成分。

　　作为一个口服药，药物经胃肠道吸收后，不可避免的会被肝脏代谢酶代谢，代谢完的药物会失去活力，导致血液中有效的药物浓度降低。所以，为了降低肝药酶的影响，需要另一个药物来抑制肝药酶的活性。

　　要做到这个事情不难，辉瑞在开发抗艾滋病毒和抗丙型肝炎药物积累了丰富的经验，抗HIV病毒药物「利托那韦」就非常适合，利托那韦对新冠病毒没有活性，但可以与代谢酶结合，防止PF-07321332在完成破坏病毒主要蛋白酶的工作之前被分解。

　　于是，组方为PF-07321332（下文统一称为：奈玛特韦）和利托那韦的Paxlovid就这么诞生了。

　　

　　Paxlovid是怎么发挥作用的？

　　都知道奈玛特韦是新冠病毒3CL蛋白酶的抑制剂，那它具体是怎么工作的呢？

　　

　　简单来说就是5个方面：

　　1. 新冠病毒的RNA，包含有10个基因。

　　2. 新冠病毒进入人体细胞后，其 RNA中的前两个基因，ORF1a/ORF1b将被首先表达出两条多聚蛋白前体 pp1a和 pp1ab。

　　3. 两条多聚蛋白前体 pp1a/pp1ab，将被主蛋白酶和木瓜样蛋白酶切割，产生多个非结构蛋白。这些非结构蛋白参与了病毒 RNA和四个结构蛋白（envelope/E蛋白、membrane/M蛋白、?spike/S蛋白和nucleocapsid/N蛋白）的产生，进而完成新一代病毒的制造。

　　4. 奈玛特韦进入人体后，将会与主蛋白酶 Mpro结合，干扰其蛋白切割功能，进而阻断新一代病毒的制造。

　　5. 利托那韦是一种CYP3A4抑制剂，可以减缓奈玛特韦的代谢，达到增效作用。

　　Paxlovid的安全性和有效性如何？

　　任何药物，不管它背后的研发故事多么惊心动魄，不管它的机制多么合理，最终都还是要回归到药物药物的安全性和有效性上。

　　在判断Paxlovid的安全性和有效性上，有2大信息值得参考：

　　1. 2/3期临床试验结果提示轻至中度新冠门诊患者使用奈玛特韦/利托那韦，发现可减少住院和死亡。

　　针对重症高风险患者组的临床试验EPIC-HR纳入2246例至少存在1种重症危险因素且未接种疫苗的成人门诊患者，发现相比安慰剂，症状发作后3日内使用奈玛特韦/利托那韦可使28日时住院或死亡的风险降低89%(0.7% vs 6.5%；风险差为-5.8%，95%CI -7.8至-3.8)。若症状出现5日内给药，其结果相似。

　　此外，试验中所有13例死亡均与COVID-19相关且发生在安慰剂组；与安慰剂组相比，治疗组的药物相关不良反应没有增加。

　　进行中的另外一项针对普通风险组患者的临床试验EPIC-SR纳入991例门诊患者，包括未接种疫苗成人以及至少有1项进展至重症的危险因素的已接种疫苗成人，期中分析显示，奈玛特韦/利托那韦组的住院风险低于安慰剂组(0.7% vs 2.4%)，但差异无统计学意义。两组均无患者死亡。尚无完整的试验结果供审查。

　　一项真实世界观察性研究纳入了180,000余例SARS-CoV-2检测阳性且有进展至重症的危险因素的以色列成人(包括已接种和未接种疫苗者)，发现相比不治疗，奈玛特韦/利托那韦治疗可降低28日时进展为重症或死亡的几率(HR?0.54，95%CI?0.39-0.75)。

　　需注意，该研究是在2022年初进行，此时以初始奥密克戎变异株为主，这表明奈玛特韦/利托那韦对该变异株仍有疗效。

　　2. 全球2/3期随机、双盲临床研究EPIC-HR显示，Paxlovid安全性良好。

　　全球2/3期随机、双盲临床研究EPIC-HR显示，Paxlovid与安慰剂组安全性结果相当，治疗期间出现的不良事件、严重不良事件、导致停药的不良事件均在数值上优于安慰剂组，且绝大多数不良事件为轻度：味觉障碍（5.6%），腹泻（3.1%），头痛（1.4%）及呕吐（1.1%）。

　　

　　而对于药物相互作用，整体是可控的，大部分的药物相互作用可以通过暂停联合用药来安全管理。后面也会单独对此进行讲解。

　　Paxlovid在全世界的上市情况如何？

　　2021年12月22日，Paxlovid在美国获得紧急使用授权。所谓紧急使用授权，是在实际的或潜在的紧急状态下，FDA允许未获批准的医疗产品或者已获批准但未获批准预期用途的医疗产品，紧急用于严重威胁生命危险的疾病诊断、治疗或预防。

　　随后英国（2021年12月31日）、澳大利亚（2022年1月20日）和欧盟（2022年1月22日）均获得授权。

　　2022年2月在中国获批，被批准的适应症是用于治疗：成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新型冠状病毒肺炎（简称“新冠”）患者。

　　我国国家药品监督管理局根据《药品管理法》规定，启动的药品特别审批程序，也是应急附条件批准奈玛特韦片/利托那韦片组合包装的进口注册。

　　

　　图源：www.nhc.gov.cn

　　Paxlovid适用于哪些人群？

　　我们国家药品监督管理局应急附条件批准的适应症为：用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新冠病毒肺炎患者。

　　1. 哪些患者是重症高风险人群？

　　以下任何一种情况者均属于可能进展为重症/危重症的高危因素：

　　高龄：奈玛特韦/利托那韦片的说明书上定义的高龄为≥60岁，而在12月26日北京协和医院呼吸与危重症医学科发布的《新冠肺炎诊疗参考方案（2022年12月版）》中，则将高龄的年龄定位于≥65岁。

　　肥胖或超重：体重指数（BMI）＞25 kg/m2。

　　吸烟人群：重点是目前还在吸烟的人群。

　　患有慢性疾病的人群：心血管疾病、糖尿病、慢性呼吸系统疾病等。

　　免疫力低下人群：如肿瘤放化疗人群、活动性癌症、艾滋病感染者等。

　　神经发育性疾病：例如：脑性麻痹、唐氏综合征或导致医学复杂性的其他病症（如遗传或代谢综合征和重度先天性异常）以及需要相关医疗性支持（与新冠病毒肺炎无关，如气管切开术、胃造瘘术或正压通气等）。

　　如果经过临床医生判断该患者为新冠病毒感染的轻症患者，但该患者有进展为重症/危重症的高危因素则可给予Paxlovid。

　　而已经进展为重症的患者，病毒主要复制过程已经完成，再使用的话，治疗效果已大打折扣，况且还需要考虑药物不良反应、药物相互作用问题，因此，并不常规推荐使用。

　　当然，如果患者没有上述的危险因素但出现转为重症/危重症的可能，经临床医生评估，平衡患者的获益与风险后也可给药。此外，需注意该药使用时机为症状出现5天以内。

　　2. 是否可以提前服用该药预防新冠？

　　不可以。

　　基于现有证据，无论是美国EUA紧急使用的适应症还是我国第九版指南，均未提及Paxlovid的预防使用。且基于该药的药理机制主要是抑制新冠病毒复制，未发现其有预防新冠的潜能。

　　因此，特别提醒，Paxlovid为一种应对重症患者的后备手段，不是用来预防的，而是用来治疗的。

　　如何正确使用Paxlovid？

　　Paxlovid是口服药物，需整片吞服，不可咀嚼、掰开或压碎。

　　该产品包含两个药物，一个是奈玛特韦片，150 mg，粉色椭圆形薄膜衣片；另一个是利托那韦片，100 mg，白色或类白色薄膜衣片。推荐剂量为奈玛特韦300mg（150mg×2片）联用利托那韦100mg（100mg×1片），每12小时一次口服给药，连续服用5天。

　　需注意，奈玛特韦必须与利托那韦同服。如不与利托那韦同服，奈玛特韦的血浆水平可能不足以达到所需的治疗效果。为了方便大家吃药，厂家特意把一个疗程的药设计为相同颜色的包装，并分为日用和夜用。

　　

　　1. 妊娠及哺乳期妇女用药

　　妊娠期：没有关于妊娠女性使用的数据。只有母亲的潜在获益大于对胎儿的潜在风险时，才能在妊娠期间使用，治疗期间及治疗结束后7天应避免怀孕。

　　哺乳期：尚无哺乳期使用的数据，治疗期间及治疗结束后7天应停止哺乳。

　　2. 儿童用药

　　在18岁以下患者的安全性和有效性尚未确定，我国未批准儿童适应症。

　　3. 肾功能损伤患者和严重肝功能损伤的患者用药

　　严重肝功能损伤的患者不建议使用本药。

　　轻度肾损伤患者（eGFR?≥?60至

　　中度肾损伤患者（eGFR?≥?30至

　　重度肾损伤患者（eGFR

　　不建议使用，包括血液透析下的终末期肾病（ESRD）。

　　

　　4. 可以把药碾碎了吃吗？

　　Paxlovid的药品说明书明确提到“药片应整片吞服，不得咀嚼或压碎”，需要这么做的可能原因是，Paxlovid的制造使用了纳米晶体药物或无定形固体分散技术，目的是改善药物的水溶性差和溶解速度慢的问题。

　　纳米晶体药物，是指将原料药直接纳米化，做成粒径小于1μm的药物颗粒，根据药物溶解速率与固体药物颗粒的总表面积成正比的原理，纳米晶体颗粒药物溶解度和溶出度增加。

　　无定形固体分散技术，是药物以高能态的无定形或分子形式分散于载体材料中。这么做是因为药物的晶型在很大程度上决定着药物的药效，晶体药物转化为其无定形形式会显著提高药物的溶解度，防止药物再结晶。

　　但是，当药物被磨成粉末或悬浮于液体后，这两种制剂形式就可能被破坏，药物的溶解会出现问题，也有恢复结晶的趋势，从而影响药效。比如在一项儿童服用洛匹那韦/利托那韦的研究中，压碎药物会导致药物的暴露剂量减少。

　　不过目前也有一些说法提到，Paxlovid混悬液的药代动力学与药物整片吞服相似，说明，可能可以把药物碾碎与水混合服用，但这样的结果仍需更多的研究来证实，在更多高质量证据出来之前，我们依然建议普通人群还是应该将药物整片吞服使用。

　　

　　对于无法口服，必须通过肠内饲管给药的患者，理论上可以通过制备混悬剂后鼻饲给药，但这项操作属于超说明书用药，建议在医生的指导下进行，切忌自行调配。

　　5. 漏服药物怎么办？

　　如果漏服其中一种药物，但未超过服药时间的8小时，则应尽快补服错过的剂量并在后续按照正常的给药方案继续用药。

　　如果患者漏服且超过8小时，就不用补服漏服的剂量了，直接跳过错过的剂量并在后续按照正常的给药方案继续用药。

　　千万注意，不要为了弥补漏服的剂量而服用双倍剂量。

　　Paxlovid的禁忌症和相互作用有哪些？

　　奈玛特韦主要由CYP3A4代谢，通过肾排泄；利托那韦也主要由CYP3A4代谢，通过肝胆系统消除，两者的消除半衰期均为6.1小时。

　　当Paxlovid与各种其他药物（如CYP3A底物、诱导剂或抑制剂）共同给药时，可能存在临床相关的药代动力学相互作用。特别是要注意的是部分他汀类降脂药，新型口服抗凝药，抗血小板药物（氯吡格雷、替格瑞洛），镇静催眠药，钙拮抗剂类降压药，前列腺增生药（α受体阻滞剂），免疫抑制剂（钙调磷酸酶抑制剂，mTOR?抑制剂），抗肿瘤小分子靶向药，唑类抗真菌药等。

　　本部分过于专业，不详细展开讲述，建议在医生的指导下使用药物，推荐大家使用英国利物浦大学开发的新冠药物相互作用查询工具：https://covid19-druginteractions.org/checker

　　以Paxlovid和退热镇痛药布洛芬为例，输入两个药物的英文名称后，显示“No interaction Expected”，说明两个药物可以联合使用。而如果是硝苯地平（一种抗高血压药），则显示“Potential interaction”，说明两个药物有潜在相互作用，需要注意。

　　

　　

　　那么，碰到不能联合使用的药物，停药后什么时候可以恢复用药呢？

　　这里面需要注意两个问题，一个是Paxlovid本身的半衰期的问题，一个是Paxlovid的CYP3A4抑制作用。前者的话30小时左右（5个半衰期药物完全清除理论），基本上2天左右就没有什么有效血药浓度了。但是后者的持续时间会有3天左右，3天后CYP3A4的抑制作用基本消失。

　　这些时间加在一起，一般安全起见，建议停用受影响药物8天（5天用药+3天药物代谢和CYP3A4的抑制作用消失）。对于非常依赖CYP3A4代谢的药物，最好停药10天。

　　印度仿制药值得信赖吗？

　　2021年11月，辉瑞公司宣布与联合国支持的药品专利池?(MPP)?合作，就Paxlovid签署资源许可协议。根据主要许可协议条款，获得许可的仿制药制造商能够向95个国家（占全球人口约53%）供应Paxlovid，这些国家包括所有低收入和中低收入国家，以及非洲的一些中高收入国家和最近从中低收入向中高收入转变的国家。

　　除了不收取低收入国家的销售特许权使用费外，只要世界卫生组织将新冠疫情归类为国际关注的突发公共卫生事件，辉瑞公司还将免除本协议涵盖的其他国家的销售特许权使用费。

　　正是在这样的背景下，印度部分药厂获得仿制Paxlovid的官方授权，目前国内流传较广的主要是两款仿制药：一款是绿色包装的Primovir，由印度公司Astrica生产；另一款则是蓝色的Paxista，由印度Hetero的不丹子公司Azista生产。

　　关于这两款药的可信度，目前市场还非常混乱。笔者有朋友代购药物进行检测，显示两款药均含有Paxlovid的主要成分，与配料信息一致。

　　

　　资料来源：凯喜博士

　　但同时我也注意到网上有相应的假货，样品中没有活性成分。

　　

　　而且，印度产的仿制药未经过国家药品监督管理局审批上市，在国内还属于非法药物，所以，为了避免大家落得个人财两空，建议通过正规渠道购买辉瑞的Paxlovid。

　　Paxlovid的反弹效应是怎么回事？

　　所谓Paxlovid的反弹效应指的是，有些患者完成5天的Paxlovid疗程，初始症状恢复后的2-8天之间出现新冠症状反弹或者病毒检测呈阴性后再次呈阳性。

　　不过，美国CDC表示，反弹并不意味着一个人对Paxlovid产生了耐药性，也不意味着他们再次感染了该病毒。

　　而从病例报告中获取的有限信息表明，接受治疗后反弹的患者都只是出现轻度症状，而没有严重疾病的报道，这些人也不需要再次使用Paxlovid或其他药物进行治疗。

　　

　　因此，建议大家，即便治疗结束也不要放松警惕，继续做好日常防护和身体恢复。

　　Paxlovid 可以缓解长新冠症状吗？

　　长新冠（long Covid）是指急性新冠感染康复后可能出现各种症状，其中乏力最常见，其他还有呼吸困难、胸部不适、慢性咳嗽、心血管系统异常、嗅觉和味觉异常等。

　　目前还没有太多关于Paxlvoid缓解长新冠症状的数据。

　　据报道，两名患有长新冠的患者，其中一名是研究人员，在服用 Paxlovid 后症状减轻或消失；另一个人报告说自己的急性症状在 48 小时后消失，但极度疲劳症状仍在继续。因此，在更多证据出来之前，不建议大家使用Paxlovid改善长新冠症状。

　　最后，再次强调，Paxlovid目前主要还是用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新冠病毒肺炎患者，而不用于无进展为重症危险因素的有症状患者以及无症状感染者，更不用于成人暴露后的预防。

　　预防新冠，接种新冠病毒疫苗以及加强针，仍是公认最有效的方案，Paxlovid不能代替疫苗接种。最后的最后，祝大家新年身体健康，一切顺利~

　　本文作者 谢望时 暨南大学药学硕士

　　审稿专家 邢伟立 卓正内科医生 中山大学中山医学院博士

　　张文娟 卓正耳鼻喉科医生 华中科技大学同济医学院博士

　　参考文献

　　[1]Cully,?M.?A?tale?of?two?antiviral?targets?—?and?the?COVID-19?drugs?that?bind?them.?Nat?Rev?Drug?Discov?21,?3–5?(2022).

　　[2]https://drew.edu/stories/2022/11/16/rise-talk-focuses-on-development-of-pfizers-covid-19-treatment-drug-paxlovid/#:~:text=of%20Medicinal%20Chemistry.-,Dr.,extremely%20relevant%20and%20complex%20project.

　　[3]https://www.science.org/content/blog-post/discovering-paxlovid

　　[4]https://www.pharmacyjoe.com/why-cant-paxlovid-be-crushed/

　　[5]Lamb,?Y.?N.?Nirmatrelvir?Plus?Ritonavir:?First?Approval.?Drugs?1–7?(2022)?doi:10.1007/s40265-022-01692-5.

　　[6]Marzi,?M.,?Vakil,?M.?K.,?Bahmanyar,?M.?&?Zarenezhad,?E.?Paxlovid:?Mechanism?of?Action,?Synthesis,?and?In?Silico?Study.?Biomed?Res?Int?2022,?7341493?(2022).

　　[7]Naghani,?S.?M.,?Jansen,?M.?M.,?Jaspers,?T.,?Bastiaans,?D.?&?Burger,?D.?Crushing?lopinavir/ritonavir?tablets?does?not?result?in?lower?exposure?to?lopinavir/ritonavir?in?adult?patients?with?COVID-19.?European?J?Hosp?Pharm?ejhpharm-2020-002596?(2021)?doi:10.1136/ejhpharm-2020-002596.

　　[8]COVID-19?rebound?after?paxlovid?tratment

　　[9]https://www.nhs.uk/medicines/paxlovid/how-and-when-to-take-paxlovid/

　　[10]Uptodate：2019冠状病毒病（COVID-19）

　　内容团队

　　医学编辑/luka? ?监制/耶娄