【有机】南宁师范大学黄俊课题组Org. Lett.：二氟卡宾触发的酰基重排反应：

　　

　　作为氧原子、羰基的一类生物电子等排体，偕二氟亚甲基（-CF2-）是许多医药、农药分子的重要组成部分。因此，发展向有机化合物中引入偕二氟亚甲基的方法越来越受到重视。在已开发出来的引入偕二氟亚甲基的方法中，二氟卡宾参与的反应最为直接、高效，因此，二氟卡宾被认为是一种理想的反应中间体。二氟卡宾参与的反应类型主要有：1）与烯、炔烃的[2+1]环加成反应合成二氟环丙烷或二氟环丙烯（图1a）；2）二氟卡宾固有的亲电性使其能接受亲核试剂进攻，然后再与分子内或分子间的亲电试剂反应生成含偕二氟亚甲基的化合物（图1b）；3）金属二氟卡宾参与的偶联反应（图1c）；4）二氟卡宾与含羰基化合物参与的Wittig反应合成偕二氟烯烃，后者也可以用二氟卡宾与其他卡宾的反应制备（图1d）。

　　除了这些经典的转化模式，二氟卡宾还可以通过触发重排反应来引入偕二氟亚甲基：一类是基于偕二氟环丙烷中间体的开环重排反应（图1e）；一类是二硫（硒）醚的1,2-硫（硒）重排反应（图1f）。重排反应具有原子经济性高和可预测性强等优势，为偕二氟亚甲基的引入提供了简洁高效的新思路。但是，目前用于引入偕二氟亚甲基的二氟卡宾触发的重排反应类型有限，限制了其广泛应用。因此，发展二氟卡宾参与的新型重排反应直接引入偕二氟亚甲基具有重要的研究价值。

　　近日，南宁师范大学黄俊课题组发展了一种二氟卡宾触发的酰基重排反应，在无需外加金属和催化剂的条件下简便、高效地合成了一系列含偕二氟亚甲基的吡啶酮衍生物，相关成果发表在Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c03907）。

　　N-取代的2-吡啶酮是许多天然产物和生物活性分子的重要结构单元。越来越多的科学家致力于发展它们的合成方法。最近，孙江涛课题组将O-酰基吡啶和铑卡宾原位生成吡啶叶立德中间体，通过发生酰基重排实现了N-烷基吡啶酮的选择性合成。受这些工作的启发，作者设想：原位生成的二氟卡宾与O-酰基吡啶上的N原子作用生成N-偕二氟亚甲基化的吡啶叶立德中间体，继而将依次发生分子内的亲核加成、氧负消除，实现酰基从O到CF2的重排并生成两性离子中间体，进一步发生分子内电荷转移生成N-偕二氟亚甲基化的吡啶酮类化合物（图1g）。

　　

　　图1. 二氟卡宾参与引入偕二氟亚甲基的反应（来源：Org. Lett.）

　　作者以苯甲酸2-吡啶酯1a和氯二氟乙酸钠2a为模板底物对反应条件进行了筛选，并得出最佳的反应条件为：0.2 mmol1a和0.6 mmol2a在2 mL DMA中，加入200 mg 4 ?分子筛，于氩气氛下90 ℃加热反应12 h。在最优反应条件下能以92%的收率得到吡啶酮产物3a（图2）。

　　

　　图2. 反应条件筛选（来源：Org. Lett.）

　　随后，作者在最优条件下对一系列的芳基羧酸2-吡啶酯底物进行了底物适用性考察工作。结果表明，该反应表现出优异的底物普适性，可以兼容芳环的各种取代基，还可以兼容萘环、呋喃和噻吩等稠环和杂环，并且均能以良好到优秀的收率得到相应的吡啶酮产物（图3）。

　　接下来，作者对其他类型的O-酰基吡啶底物进行了考察（图4）。对于烷基羧酸2-吡啶酯类底物，不论是三级、二级还是一级烷基均能兼容。当使用O-boc吡啶和O-酰胺基吡啶作底物时，发现反应不能很好地发生。作者在考察吡啶环上取代基效应对该反应的影响时，发现溴代的2-吡啶酯和2-喹啉酯参与的反应也被抑制。值得高兴的是，当作者换用BrCF2TMS作二氟卡宾前体的反应条件时，O-boc吡啶、O-酰胺基吡啶和溴代的2-吡啶酯底物可以顺利发生酰基重排反应。作者还将该二氟卡宾触发的酰基重排反应应用于一系列药物分子的二氟亚甲基化修饰。

　　

　　图3. 芳基羧酸2-吡啶酯底物适用范围研究（来源：Org. Lett.）

　　

　　图4. 其他O-酰基吡啶底物适用范围研究（来源：Org. Lett.）

　　最后，作者还通过克级反应和产物的转化应用对该反应的实用性进行了研究。结果表明，该反应具有较好的可放大性；反应得到的含偕二氟亚甲基的吡啶酮产物可以通过选择性的还原、格式试剂的亲核进攻、Wittig反应、Corey?Chaykovsky环氧化、Buchwald?Hartwig胺化以及Sonogashira偶联等反应转化为其他类型含偕二氟亚甲基的吡啶酮衍生物，也可以通过还原转化为哌啶酮类化合物9和10（图5）。

　　

　　

　　图5. 克级反应和产物的合成转化（来源：Org. Lett.）

　　上述结果近期以题为“Difluorocarbene-Triggered Acyl Rearrangement Reaction: A Strategy for the Direct Introduction of the gem-Difluoromethylene Group”发表在Organic Letters上。南宁师范大学2019级硕士研究生崔海涛和2021级硕士研究生班彩锦为文章的共同第一作者，南宁师范大学黄俊博士和中国科学院广州生物医药与健康研究院朱强研究员为文章的共同通讯作者。研究工作得到了广西科技基地和人才专项项目（桂科AD19110027）、广西八桂学者创新团队项目、广西高等学校高水平创新团队项目的支持。

　　论文信息：

　　Difluorocarbene-Triggered Acyl Rearrangement Reaction: A Strategy for the Direct Introduction of the gem-Difluoromethylene Group

　　Haitao Cui,? Caijin Ban,? Fengting Zhu, Jingmei Yuan, Juan Du, Yanmin Huang, Qi Xiao, Chusheng Huang, Jun Huang,* and Qiang Zhu*

　　Organic Letters, DOI: 10.1021/acs.orglett.2c03907

　　CBG资讯一直致力于追踪新鲜科研资讯、解读前沿科研成果。如果你也对科研干货、高校招聘、不定期福利（现金红包、翻译奖励、实验室耗材优惠券等）有兴趣，那么，请长按并识别下图二维码，添加C菌微信（微信号：chembeango101），备注：进群。