抗肿瘤药物现状及其趋势

　　全球肿瘤发病及死亡人数双高

　　根据世界卫生组织的最新实况报道，肿瘤即癌症是世界第二大死因（心血管疾病为第一大死因），2015年因罹患癌症而死亡的案例高达880万，就全球范围而言，近六分之一的死亡是由癌症造成的。

　　

　　世界死亡率最高的癌症类型依次为：肺癌（2015年死亡人数接近169万）、肝癌（78.8万）、结肠直肠癌（77.4万）、胃癌（75.4万）及乳腺癌（57.1万）。其发病率和死亡率不仅与性别有关，发达地区和欠发达地区在此也表现出了明显的差异。

　　在我国，肿瘤发病率逐年攀升，以每年10%的速度增长，每一分钟就有6人被诊断为恶性肿瘤，5人死于癌症。而且，值得关注的是我国癌症发病人数约占世界发病的五分之一；癌症死亡人数约占全球总数的四分之一。我国最常见的癌症为肝癌（2014年发病人数为65.3万）、胃癌（40.5万）、肝癌（39.5万）及结肠直肠癌（25.3万）另外乳腺癌仅在女性群体中发病人数就超过18.7万人。

　　抗肿瘤药物海内外市场巨大

　　IMS数据显示，2010-2014年全球抗肿瘤药物市场复合增长率为6.5%。2014年其市场规模高达1000亿美元（其中美国占40%的市场份额），预计到2020年将以6%的复合增速上升至1500亿美元。中国作为肿瘤发病率和死亡率双高的新兴市场，由2010年的430亿元增长至2014年的850亿元，复合增长率为14.6%。

　　

　　抗肿瘤药物不断取得发展和突破

　　20世纪40年代以前，肿瘤最主要的治疗手段主要以手术切除和放射治疗，但是无法完全消除体内的肿瘤细胞，治疗后复发率高。

　　20世纪40年代开始出现可抑制或破坏肿瘤细胞DNA合成的化疗药物，虽然能够在短时间内快速的抑制肿瘤的增生和转移，能有效的控制晚期恶性肿瘤，但会给患者带来严重的毒副作用，这类药物对患者健康细胞造成不可逆转的损伤。此外，肿瘤会在病人停止接受化疗后的一段时间再次复发。

　　

　　现代肿瘤治疗学从上世纪90年代开始不断的取得突破和创新。靶向治疗药物的研究从1990年便开始了，最早的此类药物在1997年就通过了美国FDA的批准上市。免疫疗法提出时间很早，以辅助性治疗为主，20世纪90年代末此类疗法药物的研发成为热点。

　　传统化疗药物可分为烷化剂类、抗代谢类、抗癌抗生素类、植物类、激素类及铂类药物。它们大多数药物都是通过直接或间接的作用于肿瘤细胞的DNA合成及复制从而抑制肿瘤细胞的增殖。这类药物缺点明显，在国际抗肿瘤用药市场上所占比例不断的减少，形成了以单抗（2014年占38.4%的全球抗肿瘤药市场）和抑制剂类（26.9%）为主导的格局。

　　

　　而我国则仍以传统化药为主，2015年国内样本医院中使用抗代谢类占比16%，烷化剂和铂类占比10%，干扰蛋白合成及DNA转录生物碱类药占21%，调节激素类占比16%，包括抗雄激素类、抗雌激素类、芳香化酶抑制剂、GnRH类似物等。虽然经CFAD批准上市的单抗药不多，但其市场占比13%，增速快，2010-2015年的复合增长率为11.99%。另外，占10%的酪氨酸激酶抑制剂属于小分子靶向药物（替尼类），其同期复合增长率高达14.70%。

　　

　　从目前整体趋势来看，靶向药物治疗和免疫疗法的杀瘤阵容正在不断的扩大，未来它们将成为抗瘤战线的中坚力量。

　　

　　以上治疗方法，杀瘤机理和效果各不相同。总体上而言，近年来，最受各大制药公司和科研中心关注的当属靶向疗法中的单克隆抗体药物和双特异性抗体药物，以及免疫疗法中的CAR-T及免疫检测点抑制剂。

　　

　　单抗：靶向药物中的世界销量冠军

　　

　　靶向治疗是迈向精准医疗的关键性改革，又被称作 “分子靶向药”、“标靶治疗”等。靶向药物在对人体细胞伤害降到最低的情况下，通过肿瘤相关的靶点靶向肿瘤局部而发挥作用，能精准地追踪到靶点并对其发起进攻，阻断肿瘤细胞或相关细胞的信号传导，以抑制肿瘤的生长和增殖。研究最为广泛的靶点包括TNF-a、HER2、CD-20、EGF、VEGF、PD-1/PD-L1等。

　　

　　艾伯维的阿达木单抗（修美乐）是全球第一个获批的抗肿瘤坏死因子TNF-α药物，第一个上市的全人源的单抗药品。其销量连续五年蝉联冠军，年销售额超过150亿美元。自上市以来，修美乐已获全球90多个国家批准，其最为典型的适应症为类风湿性关节炎。目前，全球超过98万患者正在接受修美乐治疗。

　　利妥昔单抗（美罗华）是一种对人类CD20有高度专一性的人鼠嵌合单克隆抗体。由于CD20主要表现于B淋巴球细胞表面，因此主要用于治疗因B淋巴球过多所造成的疾病，包括淋巴癌、白血病、移殖排斥和某些自体免疫疾病。

　　贝伐珠单抗（安维汀），其对应的靶点是血管内皮生长因子（VEGF）是肿瘤病程中早期启动且持续作用的促血管生成因子。临床前研究已发现，持续抑制VEGF可引起并维持肿瘤退缩。主要用于治疗转移性结直肠癌。随着临床非小细胞肺癌、肾细胞癌、胶质母细胞瘤等适应症不断拓展，是生物技术药物领域的又一重磅产品。

　　曲妥珠单抗（赫赛汀），是抗HER2的单克隆抗体，乳腺癌、胃癌都具有高表达的HER2。它通过将自己附着在HER2上来阻止人体表皮生长因子（EGF），从而阻断癌细胞的生长，赫赛汀还可以刺激身体自身的免疫细胞去摧毁癌细胞。

　　以上三种药品都是由肿瘤界巨头基因泰克公司（罗氏）开发的，2016年全球销量都超过了67亿美元，稳居全球抗体类TOP20的前五。

　　英夫利西单抗（类克）2016年全球销量约82亿美金，其中强生贡献销售收入70亿美金，主要在美国市场；默克公司主攻美国以外的其他市场。此种药品对类风湿性关节炎有显著的疗效，也是对中重度银屑病最有效的生物药剂。

　　目前，国际上抗肿瘤用药以靶向药物单抗为主，单抗是生物制药领域最大的子行业（2016年占据整个生物药市场43%）。单抗，是由一种类型的B细胞分泌产生的，具有和特点抗原发生特异性结合的免疫球蛋白。单抗药品也存在局限性，例如杀瘤效果不足，用药量大，靶点单一且适应症略狭窄。但其优点明显：靶向性好，特异性高，毒副作用小，改进空间大且适用于大规模生产。

　　全球单抗药物市场规模不断扩大，2015年达980亿美元，预计到2020年其市场规模将上升至2200亿美元。

　　

　　我国经CFDA批准上市的抗癌单抗不多，上市的5个产品在22家样本医院的销售总额约为21亿元，其中罗氏（基因泰克）是最大的赢家，其样本医院市场占有率高达84%。尼妥珠单抗是唯一获批的国产抗肿瘤单抗，2015年销售额在4.5亿左右。由于单抗药物在我国起步较晚，行业整体正处于发展初期，潜力大。

　　

　　另外，肿瘤抗体-药物偶联物（ADC），以抗体为载体，携带抗癌药、生物毒素或放射性核素，由单克隆抗体、高效应的细胞毒素和接头组成。ADC同时兼具了小分子药物强大的杀伤力和抗体药物高度的靶向性，是肿瘤靶向治疗的研究热点和未来的发展方向之一。

　　替尼类小分子抑制剂：新型靶向药物之一

　　大多数的抑制剂通过阻断肿瘤细胞的信号传导从而抑制其生长，但是不能彻底杀死肿瘤细胞。因此联合用药能提高疗效并降低抗药性。替尼类药物2011-2015年全球市场规模从原来的96亿美元增长至163亿美元，复合增长率为10%。

　　

　　根据国内样本医院数据，2014年国内替尼类用药市场规模达14.9亿元，同比增长了38.2%。其中，同类药物中销售额排名前五位的产品是：伊马替尼、吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼、尼洛替尼，销售额均过亿元，占替尼类药物总体市场近80%。

　　

　　 迄今为止，除了以上5种单抗另还有16种小分子靶向药物得到了CFDA的批准，其中替尼类有12种。

　　

　　上述以抑制剂为主的药品大多是多靶点药物，它们能同时作用于多个靶点，从而产生协同效应，达到更好的治疗效果。其杀瘤效果显著，毒副作用较低且能减小疾病的耐药性。目前已上市的、较为突出的多靶点药物主要适用于抗肿瘤、心血管、神经系统等方面，其中，索拉菲尼、达沙替尼、拉帕替尼、舒尼替尼都是抗肿瘤常用的多靶点药物。

　　2005-2014年，国内替尼类药物复合增长率高达44.7%，9年整体市场增长27.8倍，远远高于国内整体市场增长速度。同时，同类如雨后春笋般涌现。目前，国内的企业如江苏豪杰、正大天晴和石药欧意的伊马替尼仿制药，正大天晴的达沙替尼，齐鲁药业首仿吉非替尼都已获批上市；厄洛替尼也于2016年过了在华专利保护期。

　　免疫治疗：抗肿瘤创新疗法

　　

　　人体的免疫系统由免疫器官（骨髓、脾脏、淋巴结、扁桃体等）、免疫细胞（淋巴细胞、单核吞噬细胞、血小板等）以及免疫分子（补体、免疫球蛋白、干扰素、白细胞介质等）组成。免疫疗法就是指通过刺激人体自身免疫系统达到抗肿瘤的治疗方式，利用免疫系统的识别和调控机体攻击异常细胞的功能，主要包括免疫细胞治疗，免疫检查点抑制剂，肿瘤疫苗，以及免疫系统调节剂。

　　其中，多肽类药物以胸腺肽、胸腺五肽和胸腺肽α1为主，通过诱导T细胞分化、发育，促进其增殖并同时提高T细胞对抗原的反应，能作为各类肿瘤的非特异性辅助治疗。该类药物明显增强患者免疫力，副作用小。

　　免疫检查点抑制剂肿瘤治疗热点

　　T细胞的有效活化不仅需要抗原特异性T细胞受体（TCR）与抗原递呈细胞（APC）上的抗原肽pMHC分子复合物的相互作用，同时还需要有通过T细胞上的协同刺激受体与相应的配体相互作用而形成的协同刺激信号，包括B7和CD28等免疫蛋白分子家族。T细胞在攻击病原体或异种生物时，免疫检查点能帮助肿瘤细胞逃避免疫细胞的监控（即免疫逃逸），因此该抑制剂能够有效的起到纠察作用。近年来研究最广泛的免疫检查点就是CTLA-4及PD-1，PD-L1。

　　

　　CTLA-4是一种白细胞分化抗原，与其配体B7分子结合后产生抑制性信号，抑制T细胞激活，从而参与免疫反应的负调节。免疫检查点PD-1和PDL-1是人体免疫系统中T细胞上的药物靶点，其中PDL-1是PD-1的配体，两者可通过结合减低T细胞增生，使其停止运作。针对这一靶点设计的药物可以激活T细胞对肿瘤细胞的免疫作用，从而利用患者自身的免疫细胞去攻击和杀死癌症细胞。

　　目前，已上市的以抗CTLA-4、 PD-1及PD-L1为主的药物适应症越来越广泛，可用于治疗黑色素瘤及晚期非小细胞肺癌，治疗肾细胞癌、转移性头颈鳞癌和经典霍奇淋巴瘤，且各类单抗联合用药方案被临床试验于各种难治和复发的恶性肿瘤。百时施贵宝和默沙东是该领域当之无愧的领军药企，其他制药巨头如辉瑞、阿斯利康、葛兰素史克、罗氏、安进等也纷纷加入了此类抑制剂的开发行列。

　　Ipilimumab，又叫Yervoy（伊匹单抗），2011年4月获FDA批准，成为首个获批上市的免疫检查点抑制剂，是抗肿瘤史上重要的里程碑。药物能够延长恶性黑色素瘤患者的生存期，由美国百时施贵宝公司开发用于治疗黑色素瘤的拮抗CTLA-4受体抑制剂，通过阻断该免疫检测点信号传导通路，促进T细胞的活化。

　　Pembrolizumab，又叫Keytruda（派姆单抗），由默沙东开发并于2014年9月获FDA批准上市，通过阻断PD-1/PD-L1的结合激活T细胞，是人源化拮抗PD-1的免疫检查点抑制剂，用于治疗不可切除或晚期转移性黑色素瘤、非小细胞肺癌和头颈癌。

　　Nivolumab，又叫Opdivo（纳武单抗），2014年12月获FDA批准上市，是由百时施贵宝和小野制药联合开发用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤，转移性鳞状非小细胞肺癌，头颈部鳞状细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤及晚期或转移性尿路上皮癌的全人源PD-1抑制剂。

　　Atezolizumab，又叫Tecentrip（阿特朱单抗），基因泰克开发的抗PD-L1药物，于2016年5月获PDA批准上市，用于治疗尿路上皮癌（膀胱癌）。

　　Avelumab，又叫Bavencio，由德国默克和辉瑞联合研发的人源化拮抗PD-L1免疫检测点抑制剂，于2017年3月获FDA批准，新药用于治疗转移性梅克尔细胞癌（罕见高侵袭性皮肤病）。

　　Durvalumab，又叫Imfinzi，于2017年5月获得FDA加速批准，用于治疗晚期或转移性尿路上皮癌。由阿斯利康开发的PD-L1全人源化单抗。

　　目前，此类药品尚未在国内上市。

　　

　　另外，值得关注的是双特异性抗体（BsAB）。它是含有两种特异性抗原结合位点的人工抗体，同时识别两个标靶，将细胞免疫重定向肿瘤细胞，引导T细胞杀伤肿瘤并降低脱靶毒性，具有更强的特异性，从而加强对肿瘤细胞的杀伤功能。同时，双特异性抗体可将细胞毒性药物递送到恶性肿瘤细胞，还能通过诱导改变癌症扩散信号等。

　　目前有超过35种双特异性抗体处于临床开发阶段。其中，安进的BiTE（双特异T细胞衔接器）抗体药物Blincyto(Blinatumomab)研究进展最为领先，这种药物同时作用于肿瘤细胞表面的CD19抗原和T细胞表面的CD13抗原，能较为有效的缓解急性淋巴细胞白血病。BiTE抗体技术代表了一种创新的免疫治疗方法，能够在很低浓度下起作用。

　　其治疗潜能引发了很多生物技术公司如安进、基因泰克、罗氏、艾伯维、赛诺菲、强生等巨头纷纷开展相关的研究，现已成为抗体工程领域的热点。预计到2023年，双特异性抗体市场将达44亿美元。

　　过继细胞治疗：免疫疗法新革命

　　过继细胞免疫治疗（ACT）是通过对肿瘤患者的免疫细胞进行体外改造，根据相关靶点进行设计，激活扩增，然后将其重新回输到患者体内，加之其释放细胞因子的功能，达到抑制及杀伤肿瘤的效果，包括传统非特异性细胞疗法LAK、CIK、DC、NK及特异性细胞疗法CAR 、TCR、TIL。相较传统化疗药物和靶向药物，CAR-T具有更强的靶向性。

　　其中，近年来最受业内人士追捧的莫过于嵌合抗原受体T细胞（CAR-T），该类药品主要对造血系统恶性肿瘤包括急性白血病和非霍奇金淋巴瘤。自上世纪九十年代的第一代CAR到如今的第三代技术，目前仍处于临床试验阶段。这种疗法具有特异性强、作用期长和副作用小等优点。在众多的科研中心及生物制药公司中，资历老厚的诺华（Novartis）和正处于迅速扩张阶段的Kite Pharma处于领先地位。

　　这种疗法掀起了一场抗肿瘤的新革命，是未来必然发展趋势之一。

　　抗肿瘤治疗前景广阔

　　预计未来二十年全球新增肿瘤发病例数将增加至70%，且病例主要集中在发展中国家为主的亚非美洲。

　　根据中国国家癌症中心发布的最新数据，2013年全国每年约1万人确诊癌症，相当于每分钟会新增6~7个病例。2020年中国药品市场规模预期将达1500-1800亿美元。其中，肿瘤药物市场近五年内年均增长率超过15%，由此可见其前景不容小觑。随着我国人口老龄化及其他工业化城市化因素的影响，抗肿瘤市场势必成为兵家必争之地。

　　除了国际上的大型跨国制药公司，我国本土的新生代制药公司，如江苏恒瑞、信达生物、安科生物、北陆药业、百济神州、君实生物等在该领域的研发工作也在紧锣密鼓和有条不紊的开展中，占领先机者将谱写未来生物制药市场的丰碑。