抗体、小分子、核酸药！ 2022年上半年临床失败案例盘点

　　前言

　　众所周知，药物的研发过程不仅漫长而且失败率高、耗资巨大。每年全球各大药企都会出现多项颇受关注、却在关键阶段戛然而止的临床试验。而这些药物在临床上的失败是否会对赛道未来的发展前景产生影响，值得我们深思且引以为戒。

　　01

　　罗氏TIGIT抗体两项3期研究未达主要终点

　　Tiragolumab联合PD-L1单抗

　　3月30日，罗氏宣布其与联合开发的TIGIT靶向药Tiragolumab在与PD-L1单抗Tecentriq以及化疗一线联合治疗小细胞肺癌的3期临床试验（SKYSCRAPER-02）中，没有达到无进展生存期（PFS）的主要终点。在中期分析中也没有达到总生存期 （OS）的共同主要终点。

　　5月11日，Tiragolumab+Tecentriq在治疗高转移性非小细胞肺癌的关键性3期研究SKYSCRAPER-01中期结果中，也未达到其PFS的共同主要终点。

　　推荐阅读：TIGIT疗法“跌落神坛”，罗氏/基因泰克3期临床失败

　　Tiragolumab是罗氏重点开发的下一代免疫检查点抑制剂之一，罗氏曾在2022年2月年报会议中表示，Tiragolumab已启动9项关键临床实验，覆盖非小细胞肺癌、食管鳞癌、宫颈癌、头颈癌等多种实体瘤。

　　但这两项3期结果意味着，TIGIT单抗Tiragolumab并没有为Tecentriq起到锦上添花的作用。PD-1/L1免疫疗法之后，如何扩大免疫疗法的获益人群，尤其是PD-1/L1治疗无响应或不耐受人群，Tiragolumab似乎目前并未表现出这样的潜质。

　　TIGIT自2014年被发现以来,已成为肿瘤免疫治疗领域潜在重磅免疫检查点。而在罗氏Tiragolumab作为目前全球进展最快的TIGIT靶向抗体药，其两项 III期临床研究接连受挫，引起了业内对 TIGIT靶点的重新审视。罗氏消息发布后，以TIGIT为研发重点的Biotech公司iTeos、Arcus、百济神州美股股价跟着跌去了近30%，港股开盘后，也一度跌超10%。

　　不过仅凭两项研究的失利就决断TIGIT策略失败，难免为时过早。目前TIGIT 靶点项目中，第一梯队的五款已经进入3期临床开发，包括临床开发策略与 Tiragolumab 都比较相似，主要针对肺癌适应症；不过 Tiragolumab 针对食管鳞癌的3期临床也在进行中。

　　

　　来源：佰傲云测试

　　02

　　罗氏Aβ单抗未能减缓或预防阿尔茨海默症

　　Crenezumab的2期研究

　　6月16日，罗氏宣布其β-淀粉样蛋白的特异性单克隆抗体药物（Aβ单抗）Crenezumab在阿尔茨海默病预防倡议（API）项目中的2期试验未能达到主要终点。

　　据悉，该项研究旨在评估 Crenezumab在携带导致早发性阿尔茨海默病的特定基因突变的认知未受损人群中减缓或预防阿尔茨海默病的潜力。罗氏表示将在2022年8月2日阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）上公布初步数据。

　　早在2019年1月，罗氏就曾终止Aβ单抗Crenezumab治疗早期阿尔茨海默病的两项III期CREAD I和CREAD 2临床研究。Crenezumab的多次失败，令Aβ药物的研发再次遭遇重创。

　　长期以来，β淀粉样蛋白假说都是学术界对AD发病机理的主流解释。卫材和渤健共同开发的Aβ抗体Aduhelm（Aducanumab）在去年6月获批上市，成为美国FDA批准的第一款用于治疗早期阿尔茨海默病的药物。不过该药上市后一直饱受争议，Aduhelm是否能对阿尔茨海默病患者产生认知功能改善仍难下定论，同时，该药已报告了多例患者死亡案例，安全性风险仍是令人担忧的问题。渤健自Aduhelm上市后股价持续走跌，营收惨淡。

　　纵观阿尔茨海默症（AD）领域，新药开发一直以来都是比较艰难的，许多临床试验惨遭失败。今年除了Crenezumab，Athira公司治疗轻中度AD的小分子药物fosgonimeton (ATH-1017)同样未达到II期研究主要终点，导致Athira股价下跌近70%。

　　不过未来AD领域也不乏希望。今年下半年，备受关注的渤健第二款Aβ抗体Lecanemab将接受监管机构的审批。同样，罗氏的另一款皮下注射Aβ抗体Gantenerumab也正在关键3期临床试验GRADUATE-1和GRADUATE-2研究中进行，其针对早期AD的疗效数据预计将在2022年第四季度披露。

　　03

　　ABC代表药物的2b/3期未达非劣效性终点

　　基于新型的抗体多聚物偶联技术

　　2月23日，Kodiak公司公布了其核心管线——抗体多聚物偶联（ABC）药物KSI-301治疗湿性年龄相关黄斑变性（wAMD）的2b/3期临床结果，未能达到视力改善（BCVA）的非劣效性主要疗效终点。受此消息影响， Kodiak股价暴跌80%。

　　KSI-301是一种新型抗VEGF生物制剂，与其他同类产品不同的是，它具有延长的眼睛半衰期。KSI-301通过将抗VEGF的IgG1抗体与一种磷脂胆碱多聚物偶联，可提高药物在眼组织内的持续时间和稳定性，以此提高疗效、减少注射次数。

　　2月份公布的数据显示，与每8周给药一次阿柏西普（Q8W）相比，采用长间隔方案（Q12W/Q16W/Q20W）的KSI-301组患者视力改善不如阿柏西普。

　　不过，近日该款药物出现反转，Kodiak前日（2022年8月8日）宣布，KSI-301治疗视网膜静脉闭塞导致的黄斑水肿，在 3期临床研究BEACON中达到主要终点。第24周时，KSI-301对BCVA的改善不劣于阿柏西普。同时，KSI-301的安全性和耐受性良好，并且没有发现新的安全信号。

　　抗体偶联药物(ADC)自概念提出至今已超过100年，而技术进步也使得偶联药物的新旧理念发生交织碰撞，各类新型偶联形式不断涌现，除了Kodiak的ABC外，RDC（放射性核素偶联物）、PDC（多肽偶联物）、AOC(抗体寡核苷酸偶联物)等新兴方法也已彰显出潜力和前景。

　　而Kodiak Sciences专有的抗体多聚物偶联技术Antibody-biopolymer Conjugate（ABC）平台的主要优势在于半衰期的延长，使单药有更高的剂量，减少注射频率，提高患者的治疗依从性。

　　

　　来源：公司官网

　　04

　　两款领先SERD抑制剂接连折戟

　　赛诺菲Amcenestrant与罗氏Giredestrant

　　3月14日，赛诺菲公布了Amcenestrant单药治疗ER+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌的II期临床研究结果。数据表明AMEERA-3试验未能达到改善无进展生存期（PFS）的主要终点。不久前（8月17日），Amcenestrant的联合用药也在临床上失利。基于此，赛诺菲决定停止所有Amcenestrant的临床试验。

　　4月25日，罗氏在一季度财报中透露，口服SERD药物Giredestrant（GDC-9545）在治疗乳腺癌的II期临床acelERA试验中失利。Giredestrant未能超过医生选择的内分泌单药治疗所达到的PFS，导致该研究错过了主要终点。

　　不过，罗氏尚未因为这次失败而砍掉口服SERD管线。Giredestrant正在进行另外两项III期试验，一项是与辉瑞的哌柏西利联合作为转移性乳腺癌的一线治疗，另一项为辅助治疗早期乳腺癌。

　　Giredestrant（GDC-9545）是罗氏开发的潜在BIC SERD，其临床前活性是其他SERD的7-15倍，包括氟维司群、Camizestrant、Amcenestrant、Elacestrant。在目前的临床研究中，Giredestrant也是给药剂量最少的一款SERD。

　　值得一提的是，罗氏虽然遭遇重磅药物的失利，但其上半年业绩表现依然稳定，且收获了全球首个CD3/CD20双抗的监管批准。

　　SERD药物领域，全球目前获批上市的只有阿斯利康的氟维司群（Fulvestrant，商品名Faslodex）注射液一种。不过，肌肉注射的患者依从性较差、同时限制了加量的可能。因此，口服SERD药物的研发势头很猛，国外巨头除了赛诺菲、罗氏外，阿斯利康、礼来也纷纷入局，且已将口服SERD药物推进到了3期临床阶段。

　　

　　来源：医药魔方Med

　　尽管赛诺菲、罗氏的两款口服SERD表现不佳，该领域在近期也迎来了好消息，8月13日，Menarini Group与Radius Health联合宣布，FDA已经接受艾拉司群（Elacestrant）的新药申请（NDA）。Elacestrant去年12月公布的3期数据积极，与内分泌单药治疗相比，Elacestrant在总体人群和含有ESR1突变的患者中均达到了PFS的主要终点。

　　05

　　两款ALS药物进展受阻

　　渤健 BIIB078与Amylyx AMX0035

　　3月28日，渤健和Ionis Pharmaceuticals宣布其BIIB078 的1期研究没有显示出临床获益，决定终止该药的临床开发。

　　BIIB078是一款研究性反义寡核苷酸（ASO）候选新药，被开发用于 C9orf72 相关肌萎缩侧索硬化症 (ALS)。1期结果显示，与接受安慰剂的患者相比，BIIB078组的运动功能丧失的幅度更大。

　　渤健和Ionis此前也曾遭遇过ALS新药的失利。渤健针对SOD1靶点ASO药物Tofersen的3期试验VALOR研究曾在去年10月宣布未达到主要终点。Tofersen对于ALS患者的病情改善及延缓效果与安慰剂相比并未体现出显著差异。不过，渤健仍持积极态度，表示不会放弃Tofersen。今年7月，FDA已接受其Tofersen的NDA上市申请，且该申请已获得优先审评资格，PDUFA日期定于2023年1月25日。

　　今年上半年，ALS药物进展受阻的还有Amylyx的AMX0035。AMX0035是一种专利口服固定剂量的药物组合，由苯丁酸钠（PB）和熊去氧胆酸（TUDCA）两种小分子进行组合。AMX0035也是ALS领域时下最受关注的药物之一，已经在加拿大获批上市，商品名为Albrioza。

　　3月28日，FDA召集其外周和中枢神经系统药物咨询委员会（ PCNSDAC ）对AMX0035的美国上市申请进行讨论。经历了7个半小时会议后，最终投票结果为6票反对、4票赞成。

　　据悉，FDA对 AMX0035的质疑在于，该药物的有效性数据没有足够的说服力。AMX0035的临床2期数据基于单一安慰剂作为对照组，因此大多数小组成员认为 Amylyx应该提供更多证据来证明AMX0035可有效减缓ALS进展。

　　该公司目前正在进行3期PHOENIX研究以确认AMX0035的患者受益，但该公司希望根据已提交数据提前批准。6月3日， Amylyx披露，FDA已将AMX0035的审查截止日期延长了三个月，将于9月29日作出决定。

　　SUMMARY

　　小结

　　这些受关注的事件不仅反映了监管机构对新兴技术的担忧，还揭示了各领域面临的挑战。从这些案例来看，TIGIT与SERD赛道尚存变数、ALS新药悬而未决、围绕β淀粉样蛋白假说的新药开发仍在迷途，新型偶联药有待进一步成熟。

　　从适应症上来看，肿瘤是医药领域的“一生之敌”，此外，涉及大脑的神经学领域（包括AD和ALS），更是人类科学最举步维艰的地方之一。