上海交大韩泽广团队开发新型嵌合抗原受体T细胞方法治疗肝癌

　　近日，上海交通大学系统生物医学研究院韩泽广研究员团队在知名学术期刊Liver International杂志上在线发表题为DLK1-directed chimeric antigen receptor T-cell therapy for hepatocellular carcinoma的文章，揭示了靶向膜蛋白DLK1的新型嵌合抗原受体T细胞可能对肝癌有治疗作用。

　　嵌合抗原受体T细胞（Chimeric antigen receptor T cells，CAR-T）免疫疗法作为过继性 T 细胞治疗的一种很有前途的治疗方法，在对血液肿瘤的治疗上取得了令人瞩目的成果，也为实体瘤的治疗带来了新的曙光（如图1）。然而，由于实体瘤本身的生物学复杂性，肿瘤微环境的抑制作用和适用于 CAR-T 细胞治疗的肿瘤特异性抗原的稀缺，CAR-T疗法治疗实体瘤仍然存在一些阻碍。目前可以获得的CAR-T免疫治疗肝细胞癌（HCC）的临床研究结果并不理想，主要原因之一是肿瘤治疗靶标不合适。

　　图1.CAR-T细胞疗法概述

　　在该研究中，DLK1是膜蛋白且对肝脏发育和肿瘤发生有重要作用。研究表明，DLK1在HCC组织中特异性高表达，但在正常成人组织中不表达，因此可作为CAR-T细胞治疗肝细胞癌的靶标。该研究自制了抗人DLK1单克隆抗体并获取单链片段可变（scFv）序列，将其整合到第二代CAR慢病毒载体中，进一步获得靶向DLK1的CAR-T细胞，具有DLK1定向的CAR-T细胞对DLK1阳性HCC细胞产生细胞毒活性（图2）。动物实验表明，靶向DLK1的CAR-T细胞能够明显抑制人类肝癌细胞系HepG2或Huh-7的皮下和腹膜移植瘤生长（图3），且未见明显副作用。

　　图2. DLK1 CAR-T细胞特异性杀伤DLK1阳性肝癌细胞

　　图3.DLK1 CAR-T细胞抑制小鼠中的HepG2细胞皮下异种移植瘤生长

　　该研究提供了一种新的靶向膜抗原DLK1的CAR-T细胞治疗方法，具有进一步开发为临床免疫治疗肝癌的潜力。

　　上海交通大学系统生物医学研究院韩泽广教授为本文的通讯作者，博士研究生翟杨杨和何昆燕副研究员为本文的共同第一作者。该研究得到国家自然科学基金、国家科技重大专项、上海交通大学科技创新基金等项目的资助。

　　论文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/liv.15411