小分子化药之后，单抗能否改写阿尔兹海默病治疗？

　　在过去的一年里，新冠让我们明白了一件事 —— 抗体不仅可以让我们免受外界病毒的侵袭，而且可以让我们的身体保持一个健康状态。抗体是一种由人体免疫细胞分泌的蛋白质， 这个小小的蛋白质可以攻击一系列有害的物质，例如细菌、毒素、癌细胞、新冠病毒。

　　现在科学家快速开发出了预防、治疗甚至是治愈新冠的方法，与此同时他们也探索到了一种治疗痴呆症和阿尔兹海默病的新疗法 —— 抗淀粉样蛋白单抗疗法。这种疗法的关键性临床试验即将结束， 如果获批，将会彻底颠覆以往治疗痴呆症和阿尔兹海默病的方法。

　　痴呆症 vs 阿尔兹海默病 ：它们的区别是什么？

　　阿尔兹海默病是一种不可逆转的神经系统退行性疾病， 老年人多发。从起病开始，患者将逐渐的丧失记忆和思考能力， 直到最后患者将失去完成最简单事情的能力。最近的研究表明， 它是老年人群体中第三大死因， 仅次于心脏疾病和癌症。

　　与阿尔兹海默病，痴呆症并不是一个单项疾病， 而是一组临床综合征， 表现为认知和大脑功能的退化， 例如记忆力衰退，逻辑思维的丧失等等。不过临床上， 大概 60 到 80% 的痴呆症都是由阿尔兹海默导致的。从世界的范围上来说，阿尔兹海默导以及其他类型痴呆症威胁着 1/3 老年人的生命， 超过了乳腺癌和前列腺癌的总和。

　　

　　（来源：todayhealthtips）

　　单抗或许有可能根治阿尔兹海默病的根本致病因素。

　　用抗体消除大脑中的斑块沉积

　　现有阿尔兹海默病的治疗方法主要的原理是在疾病发展的特定节点介入、阻止甚至是逆转其进程。而在最近， 科学家们正在尝试利用针对大脑中淀粉样蛋白的抗体去预防、治疗甚至是治愈阿尔兹海默病。

　　β- 淀粉样蛋白斑块在大脑内堆积并且损害突触，这样一来神经元就无法互相沟通，从而导致神经元的死亡。当神经元失去传递信号的能力，大脑也开始丧失它的功能，最常见的一种就是记忆能力的衰退。

　　新的研究表明在斑块被检测到前，β- 淀粉样蛋白就已经开始了对突触的伤害。虽然，现在 β- 淀粉样蛋白毁坏突触的机制还不明确，但是 β- 淀粉样蛋白是阿尔兹海默病患者出现的一种症状。

　　β- 淀粉样蛋白单抗可以针对性攻击淀粉样蛋白， 就像一个自然产生的抗体可以使病毒无法在人体内繁殖一样， 这种抗体可以阻止淀粉样蛋白在大脑体内堆积，从而使神经元免受死亡的侵袭。

　　

　　（来源：wikimedia）

　　过量的淀粉样蛋白并不是唯一一个和阿尔兹海默病有联系的蛋白。

　　在正常情况下，Tau 蛋白能够维持轴突细胞骨架中微管的稳定性。微管是一种细胞骨架结构，在神经元的极性建立以及迁移过程中起着主导性的作用。然而在阿尔兹海默病患者的大脑中，这些 tau 蛋白会从微管上脱离下来，并互相纠缠在一起。这些纠缠在一起的 tau 蛋白最终会在神经元里形成神经原纤维缠结， 类似于淀粉样蛋白斑块，这些缠结最终也会导致神经元信号的中断。

　　科学家们认为阿尔兹海默病的根源在于这两种蛋白在大脑中的沉积，这种累积主要原因是高领以及遗传因素。新的证据则表明这两种蛋白中间有着复杂的互动，从而导致了阿尔兹海默病出现相关的病变。

　　大脑中淀粉样蛋白班块的堆积被认为有可能会导致了广泛的神经原纤维缠结。所以阻止淀粉样蛋白的堆积则有可能阻止 tau 蛋白的堆积， 从而减缓甚至停止阿尔兹海默病带来的神经元损伤。

　　单克隆抗体的历史

　　单抗越来越发展成为现代医学革命重要的组成部分。“这个新的抗淀粉样蛋白抗体对于我们现有的阿尔兹海默病的治疗和预防方法是一次巨大的突破。通过阻止有害的淀粉样蛋白在大脑内堆积， 通过静脉注射的抗体可以有效地保护记忆和认知功能。” 乔治大学记忆障碍研究组的组长 Turner 博士说道。

　　1975 年，剑桥大学的分子生物学实验室的 Kohler 博士和 C.Milstein 博士第一次开发出单克隆抗体制造方式。在 1985 年， FDA 批准了历史上第一个单克隆抗体临床药物 Muronomab， 用于降低器官移植病人的急性排斥反应。尽管全小鼠抗体被受体的免疫系统排斥，但这项药物的成功开创了治疗性抗体工程领域的崛起。从那时起，这个领域市场规模达到了数十亿美元，同时也颠覆了一系列疾病的治疗方式。

　　今夏，FDA 将公布阿尔兹海默病新型疗法的决定

　　今年 6 月 7 日前，FDA 将会宣布对于 Aducanumab 单抗的最终批准与否决定， 这个抗体的主要目标是患者大脑里的 β- 淀粉样蛋白，或者组成 β- 淀粉样蛋白的主要氨基酸链。

　　根据现有的临床实验数据，Aducanumab 能够解决阿尔兹海默病的病因， 并且有可能减缓认知和大脑功能的衰退。如果获批，Aducanumab 将成为第一个可以改变这个致命疾病进程的疗法。

　　

　　（来源：alz官网）

　　最初，Aducanumab 是由来自于苏黎世的 Neurimmune 生物制药公司 里的 Nitsch 博士和 Hock 博士研发。Nitsch 和 Hock 与一组来自于苏黎世大学的研究人员共同开发出了这项疗法，并将这个疗法的生产许可授权给了渤健。研究小组利用阿尔兹海默患者的记忆 b 细胞， 提纯出了针对 β- 淀粉样蛋白寡聚体的自身抗体，从而清除与阿尔兹海默病相关的 β- 淀粉样蛋白。

　　灵感从何而来？

　　Nitsch 博士多次提及，用单抗治疗阿尔兹海默病的灵感来源于他的好朋友 Tanzi 博士和 Moir 博士共同书写的一篇论文，改论文当时发表在《生物化学杂志》。

　　“在他的演讲里，Nitsch 博士认可了 Aducanumab 的灵感来源来源于我们发现的抗体，我们的发现证明了自然产生的抗 β- 淀粉样蛋白抗体对阿尔兹海默病有着预防的作用。”Tanzi 博士说道。

　　

　　图 | 阿尔兹海默病专家 Rudolph E. Tanzi 博士（来源：wikipedia）

　　Tanzi 博士现在是哈佛医学院神经内科学的副主席，同时也是麻省总医院的神经学家， 在国际上，Tanzi 博士是知名的阿尔兹海默病研究者， 他和他的合作伙伴共同发现了遗传性早老性痴呆的三个致病基因，同时他的研究也帮助了科学家们找出了亨廷顿舞蹈症的致病基因。在 2014 年，Tanzi 博士甚至创造出了阿尔兹海默的细胞模型，让科研者们可以在培养皿里模拟阿尔兹海默病的生物标志物， 这样可以更容易研究疾病的进程和探索更多治疗方法。

　　Tanzi 博士认为，单抗是一个非常有潜力的阿尔兹海默病疗法， 但是他认为如果想把这些疗法带入临床，还有一些难点需要攻克。

　　“这些疗法通常都十分昂贵，并且有些副作用十分严重，例如脑水肿和脑出血。不过好消息是这些副作用可以被解决，并且在大部分患者中不会造成长期的影响。” Tanzi 博士讲到。

　　新型单抗在路上

　　Aducanumab 并不是目前唯一一个有潜力的抗体疗法， 礼来公司的单抗 Donanemab 同样具有潜力。Donanemab 是一款抗淀粉样蛋白的单抗，和 Aducanumab 不同的是，该抗体会识别一种修改过的 β- 淀粉样蛋白 N3pG。在 II 期临床试验里，Donanemab 有效地减缓了患者的认知衰退，II 期临床数据达到主要终点。据了解，礼来 Donanemab 抗体的 III 期临床已在今年 1 月开启。

　　

　　（来源：礼来官网）

　　其他正在开发中的单抗还有 Gantenerumab，Lecanemab，和 Solanezumab。Turner 博士认为，这些抗体在清除 β- 淀粉样蛋白斑块和 Tau 病变都有显著的效果， 但是它们对痴呆症的效果还不清楚。

　　Turner 博士认为，合成生物学在改变医生们治疗记忆障碍的方式， 这一次针对病因，而非一味缓解症状。

　　“现在 FDA 所有批准的用于治疗阿尔兹海默病的药物都是小分子化药，而抗淀粉样蛋白的抗体代表着治疗阿尔兹海默病的新希望， 因为他们给予了我们治疗阿尔兹海默病的病因的能力。”Turner 博士解释道。

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