中国急诊房颤患者心血管药物的应用和预后

　　

　　photo by yangzheng

　　中国急诊心房颤动患者心血管相关药物的

　　应用和预后分析

　　Application and prognosis analysis of cardiovascular-related medications in Chinese emergency patients with atrial fibrillation

　　王娟 张涛 杨艳敏 朱俊

　　张晗 邵兴慧

　　作者单位：100037 中国医学科学院 北京协和医学院 国家心血管病中心 心血管疾病国家重点实验室 阜外医院心内科急重症中心

　　通信作者：杨艳敏，电子信箱：yymfuwai@163.com

　　zhai

　　yao

　　目的

　　探讨心血管相关药物在中国急诊心房颤动(房颤)患者中的应用情况和对临床结局事件的影响。

　　方法

　　连续入选2008年11月至2011年10月在全国20家医院急诊科就诊的房颤患者，收集患者基线资料和心血管用药治疗情况。根据心血管药物应用数量，将患者分为多重用药(≥5种心血管药物)组和无多重用药(<5种心血管药物)组；进行1年随访，主要终点事件为全因死亡、心血管死亡和再入院。应用单因素和多因素logistic和Cox回归模型分析上述事件的独立危险因素。

　　结果

　　本研究共入选2 015例房颤患者，平均心血管药物数量(3.4±1.9)种，多重用药患者570例(28.3%)。与无多重用药患者相比，多重用药患者的体质指数、血压和CHA2DS2-VASc评分更高，吸烟史、永久性房颤、冠心病、高血压、心力衰竭和糖尿病的比例更高(均为P<0.05)。多因素logistic回归分析显示，舒张压(OR＝1.013，95%CI：1.004~1.023)、阵发性和永久性房颤(OR＝1.424，95%CI：1.037~1.956；OR＝1.588，95%CI：1.183~2.132)、高血压(OR＝2.484，95%CI：1.912~3.226)、冠心病(OR＝2.489，95%CI：1.965~3.152)和心力衰竭(OR＝3.168，95%CI：2.518~3.985)为房颤患者多重用药的预测因素(均为P<0.05)。多重用药组1年随访的再入院事件显著多于无多重用药组(均为P<0.05)，两组其他终点事件比较无统计学差异。多重用药(OR＝1.431，95%CI：1.142~1.795)、睡眠呼吸暂停(OR＝1.720，95%CI：1.034~2.862)、2型糖尿病(OR＝1.428，95%CI：1.093~1.865)和心力衰竭(OR＝1.962，95%CI：1.581~2.432)是房颤患者再入院的独立危险因素(均为P<0.05)。本研究中房颤患者未应用抗凝药治疗的独立预测因素包括高血压、冠心病、慢性阻塞性肺疾病和抗血小板治疗；而在多重用药患者中，冠心病和抗血小板治疗为未应用抗凝药治疗的独立预测因素。

　　结论

　　多重心血管相关用药在中国急诊房颤患者中较为普遍，是房颤患者1年随访再入院的独立危险因素，但对死亡、卒中和大出血事件无显著影响。

　　01 研究对象

　　中国急诊房颤注册研究是一项前瞻性、多中心的观察性研究，患者纳入标准和研究方案在既往发表文章中已详细描述[9-10]。本研究于2008年11月至2011年10月在全国20家医院(三级医院14家、二级医院6家)连续入选因任何原因去急诊科就诊的房颤患者(通过心电图、动态心电图、心电监测记录图、起搏器程控图等确诊房颤)。本研究按照赫尔辛基宣言申报原则进行，经各研究中心伦理委员会批准(阜外医院伦理委员会批文号2008-143)。所有患者均签署知情同意书。

　　02 研究方法

　　2.1 资料收集

　　收集入选患者的基线临床特征、房颤类型、合并疾病等，并计算CHA2DS2-VASc评分[11]：充血性心力衰竭1分、高血压1分、年龄≥75岁2分、糖尿病1分、既往卒中/短暂性脑缺血发作2分、血管疾病1分、年龄65~74岁1分、性别(女性)1分，计算总分。

　　2.2 心血管用药

　　详细记录患者的心血管用药情况，包括抗凝药物(华法林等)、室率控制药物(β受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙拮抗剂、地高辛)、节律控制药物(胺碘酮、普罗帕酮、索他洛尔)、抗血小板药物、利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂及降脂药物等。

　　本研究将多重用药定义为接受≥5种心血管药物治疗，故将患者分为多重用药(≥5种心血管药物)组和无多重用药(<5种心血管药物)组。

　　2.3 随访

　　所有随访于2012年11月完成，平均随访时间为1年。随访方式包括电话、门诊或获取诊疗记录，记录患者的临床终点事件。本研究的主要终点事件为1年的全因死亡、心血管死亡(死亡原因包括心原性猝死、心力衰竭、心肌梗死、肺栓塞、卒中和主动脉夹层)和再入院事件(包括因房颤相关并发症、心力衰竭及心肌梗死再入院)，次要终点事件为卒中、非中枢神经系统栓塞和大出血事件。

　　03 统计学方法

　　所有数据由两名经验丰富的研究统计人员评估，采用SPSS 25.0软件进行统计学分析。正态分布的计量资料以M±SD表示，采用t检验评估差异；计数资料用百分构成比表示，采用Pearson的卡方检验评估差异。建立不同分组1年全因死亡、心血管死亡、卒中和大出血事件的Kaplan-Meier曲线，用Log-rank检验来比较两组的差异。分别用单因素和多因素Cox回归分析识别死亡、卒中和大出血事件的独立危险因素。分别用单因素和多因素logistic回归分析识别再入院、多重用药和未应用抗凝药物治疗的独立预测因素，计算比值比(odds ratio，OR)和95%置信区间(confidence interval，CI)。双向检验，P<0.05为差异有统计学意义。

　　01 基线特征和用药情况

　　截至2011年10月底，全国20家医院共入选了2 023例急诊房颤患者，其中有完整资料的2 015例房颤患者作为本研究对象(三级医院：中国医学科学院阜外医院328例、青岛市市立医院东院区156例、四川大学华西医院149例、中国医科大学附属第一医院109例、上海交通大学医学院附属瑞金医院99例、宜昌市第一人民医院82例、华中科技大学同济医学院附属协和医院62例、武汉市中心医院55例、广东省人民医院51例、青岛市市立医院49例、广州市第一人民医院26例、齐齐哈尔市第一医院24例、首都医科大学附属北京朝阳医院22例、白求恩国际和平医院6例；二级医院：首都医科大学附属复兴医院381例、平度市人民医院164例、成都市第六人民医院115例、廊坊市第四人民医院107例、川北医学院附属医院17例、上海市浦东新区公利医院13例)。心血管用药数量0~10种，平均(3.4±1.9)种，多重用药患者570例(28.3%)，具体用药数量分布情况见图1。

　　

　　图1 急诊房颤患者的心血管用药数量分布

　　与无多重用药的患者相比，心血管相关多重用药的房颤患者体质指数、收缩压/舒张压和CHA2DS2-VASc评分更高，吸烟史、永久性房颤、合并冠心病、高血压、心力衰竭和糖尿病的比例更高，而饮酒史在无多重用药的房颤患者中比例较高(均为P<0.05)，见表1。

　　表1 急诊房颤患者的基线特征和

　　心血管药物应用情况

　　

　　注：TIA：短暂性脑缺血发作；COPD：慢性阻塞性肺疾病；TTR：治疗窗内时间；ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂；ARB：血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂

　　02 多重用药的独立预测因素

　　多因素logistic回归分析显示，舒张压(OR＝1.013，95%CI：1.004~1.023，P＝0.007)、阵发性房颤(OR＝1.424，95%CI：1.037~1.956，P＝0.029)、永久性房颤(OR＝1.588，95%CI：1.183~2.132，P＝0.002)、高血压(OR＝2.484，95%CI：1.912~3.226，P<0.001)、冠心病(OR＝2.489，95%CI：1.965~3.152，P＝0.003)和心力衰竭(OR＝3.168，95%CI：2.518~3.985，P<0.001)为急诊房颤患者心血管相关药物多重用药的独立预测因素。

　　03 1年随访事件

　　本研究1年随访共279例(13.8%)患者死亡，其中164例(8.1%)因心血管死亡，623例(30.9%)再入院；146例(7.2%)发生卒中，15例(0.7%)发生非中枢神经系统栓塞，25例(1.2%)发生大出血。多重用药组的再入院事件显著多于无多重用药组(均为P<0.05)，两组其他终点事件比较无统计学差异，见表2。

　　表2 急诊房颤患者1年随访

　　临床终点事件[例(%)]

　　

　　04 终点事件的危险因素分析

　　Kaplan-Meier曲线分析显示，多重用药与全因死亡、心血管死亡、卒中和大出血事件无显著相关性(均为Log-rank P>0.05)，见图2。单因素和多因素logistic回归分析显示，多重用药是再入院的独立危险因素；多因素logistic回归分析再入院的独立预测因素的结果显示，多重用药(OR＝1.431，95%CI：1.142~1.795，P<0.001)、睡眠呼吸暂停(OR＝1.720，95%CI：1.034~2.862，P＝037)、2型糖尿病(OR＝1.428，95%CI：1.093~1.865，P＝009)和心力衰竭(OR＝1.962，95%CI：1.581~2.432，P<0.001)是急诊房颤患者再入院的独立危险因素。

　　

　　

　　

　　

　　图2 不同分组的1年随访终点事件的

　　Kaplan-Meier曲线

　　05 未应用抗凝药的预测因素

　　多因素logistic回归分析显示，高血压(OR＝1.818，95%CI：1.409~2.346，P<0.001)、冠心病(OR＝1.493，95%CI：1.143~1.951，P＝0.003)、慢性阻塞性肺疾病(OR＝1.633，95%CI：1.119~2.404，P＝0.013)和抗血小板治疗(OR＝3.307，95%CI：2.573~4.251，P<0.001)为急诊房颤患者未应用抗凝药治疗的独立预测因素；而在多重用药患者中，冠心病(OR＝2.168，95%CI：1.417~3.317，P<0.001)和抗血小板治疗(OR＝7.090，95%CI：3.510~14.322，P<0.001)为未应用抗凝药治疗的独立预测因素。

　　本研究全面分析了心血管相关药物尤其多重用药在中国急诊房颤患者中的应用和对临床结局事件的影响，显示多重用药在急诊房颤人群中较普遍，本研究中多重用药比例为28.3%，低于欧美(40%~95%)等研究[8]，可能是由于环境、研究人群、多重用药标准和方法的不同而有差异。

　　既往不少研究探讨多重用药对房颤患者预后的影响，但结果不尽相同。一项来自ARISTOTLE(阿哌沙班预防房颤卒中研究)试验的事后分析，根据房颤患者基线用药情况分为3组(0~5种，6~8种，≥9种药物)，中位随访时间1.8年，结果显示多重用药与更高的死亡率、血栓栓塞和大出血发生率显著相关[12]。另一项研究来自ROCKET(利伐沙班预防房颤卒中研究)，根据基线用药情况将患者分为0~4种、5~9种、≥10种药物3组，平均随访30个月，结果显示多重用药与房颤患者死亡率和出血增加相关，与卒中发生率无显著相关[5]。最新一项荟萃分析纳入33 602例房颤患者，结果显示多重用药与全因死亡、再入院和大出血发生率增加显著相关，但与卒中、全身栓塞及颅内出血发生率并无显著相关[13]。本研究显示在中国急诊房颤患者中，多重用药与死亡、卒中和大出血事件无显著相关性，但与再入院发生率增加显著相关。

　　分析多重用药对结局事件影响的差异，本研究中房颤患者平均心血管药物数量及多重用药患者比例均显著低于上述研究，且随访时间相对较短。与多重用药相关的不良结局事件背后的机制可能是多因素的，包括伴随多种合并疾病、患者药物依从性随药物数量的增加而降低以及药物-药物间相互作用的影响等，均与患者不良结局密切相关[13-14]。本研究中抗凝药物主要为华法林，多种药物均会影响华法林的抗凝效度，治疗窗内时间(time in therapeutic range，TTR)是华法林治疗有效性和安全性的主要决定因素，而既往研究已证实多重用药患者TTR明显低于无多重用药组[15]。本研究中两组患者的TTR无统计学差异，推测根本原因为本研究中房颤患者抗凝比例和TTR值均较低。

　　房颤患者再入院率远高于非房颤患者[16]，在一项单中心前瞻性研究中，房颤患者总治疗负担高于其他慢性疾病患者，而医疗相关支出(如门急诊就诊、住院等)为房颤患者占比最高的治疗负担[17]；既往研究亦证实多重用药的房颤患者医疗支出亦显著高于无多重用药者[15]。这使得多重用药房颤患者治疗负担非常沉重。本研究显示，多重用药是房颤患者再入院的独立危险因素，对于这类患者进行优化管理将显著减少患者的个人支出和国家整体医疗支出。2020年欧洲心脏病学会指南提出，房颤更好的管理(Atrial fibrillation Better Care，ABC)途径，以简化房颤患者综合管理方法，其中A即抗凝/预防卒中治疗，B即更好的症状管理，C即优化心血管和共病风险[16]。应用ABC途径可显著改善房颤相关的临床结局事件[18]和节省患者的医疗成本[19]。来自AFFIRM(房颤患者的心律管理随访研究)的事后分析证实，多重用药房颤患者应用ABC途径可显著减少不良事件[20]。临床上，对于这类患者的额外药物摄入应由医生严格审查，严格按照ABC途径精简用药，提高患者依从性。针对抗凝治疗，研究已证实应用非维生素K拮抗剂口服抗凝剂(non-vitamin K antagonist oral anticoagulants，NOACs)房颤患者的治疗负担显著低于应用维生素K拮抗剂治疗者[17]。针对多重用药患者，不少研究探讨NOACs在这类患者中的疗效和安全性，ARISTOTLE的事后分析已证实，阿哌沙班较华法林在多重用药组房颤患者的疗效和安全性更优[12]。Berger等[21]研究显示，在多重用药房颤患者中，相比于华法林，利伐沙班与更低的血栓栓塞事件相关，且并未增加大出血风险。Millenaar等[14]研究证实，达比加群在多重用药房颤患者中是安全有效的。Lip等[22]利用美国医疗保险和4个商业数据库，对多重用药的非瓣膜性房颤患者进行了一项回顾性研究，证实与华法林相比，NOACs在多重用药的非瓣膜性房颤患者中有效性和安全性更佳。因此，针对多重用药的房颤患者，若存在抗凝指征，建议首选NOACs抗凝治疗。

　　随着国家医疗保健政策、政府卫生支出、全民医疗保险覆盖率的优化[4]，目前国内房颤患者NOACs的应用逐渐普遍，针对多重用药的房颤患者的综合管理尤为关键，本研究期望重视对此类复杂房颤患者的关注，以期能改善患者预后。目前仍需更大、更现代的队列研究进一步证实多重用药等复杂房颤患者的长期预后和管理，迫切需要适合中国房颤患者的规范管理策略。

　　本研究存在以下局限性：首先，本研究是对前瞻性收集的数据进行回顾性分析，所有患者用药情况为基线用药数据，但房颤患者用药往往不会大幅度改变药物的数量。其次，本研究药物种类不包括其他系统用药、中成药物(如稳心颗粒等)、非处方药(如布洛芬等)、中草药(如人参、银杏叶提取物等)、维生素或膳食补充剂等，这是由于研究设计之初未记录上述药物，是本研究的欠缺之处，可能导致对结果的低估。再者，本研究可能存在一些未测量的混杂因素(如遗传因素或膳食维生素K摄入量等)影响相关性，尽管我们在多因素分析时进行了多种模型校正混杂因素，但仍可能存在无法衡量的混杂因素。最后，由于本研究患者纳入时间截至2011年，且随访时间仅1年，故不能完全反映当前急诊房颤患者的情况及更长期预后状况。

　　志谢

　　中国急诊房颤注册研究组成员(按照中心号顺序排名)：

　　中国医学科学院 阜外医院(朱俊、杨艳敏)；首都医科大学附属北京朝阳医院(李春盛)；中国医科大学附属第一医院(白小涓、张子新、刘珊珊)；青岛市市立医院(张放、齐德光、原鹏)；白求恩国际和平医院(李俊峡、米晓丽、密倩)；上海交通大学医学院附属瑞金医院(陆一鸣、於平、童建菁)；武汉市中心医院(唐汉生、刘显灼、戴艳)；华中科技大学同济医学院附属协和医院(韩继媛)；四川大学华西医院(何庆)；广东省人民医院(曾红科、邓宇珺)；广州市第一人民医院(卢建华)；齐齐哈尔市第一医院(王书清、宋炳慧)；首都医科大学附属复兴医院(赵丽)；青岛市市立医院东院区(张华)；平度市人民医院(于鹏飞)；上海市浦东新区公利医院(惠小平)；川北医学院附属医院(刘世平)；宜昌市第一人民医院(张希洲)；成都市第六人民医院(辜小丹)；廊坊市第四人民医院(昝朝霞)

　　参考文献

　　本文来源

　　王娟, 张涛, 杨艳敏, 等. 中国急诊心房颤动患者心血管相关药物的应用和预后分析[J]. 中国心血管杂志, 2022, 27(5): 422-428. DOI: 10.3969/j.issn.1007-5410.2022.05.005.