2023 CSCO 免疫治疗指南更新全归纳，8 大癌种迎来崭新格局

　　2023 中国临床肿瘤学会（CSCO）指南会上，武汉大学人民医院章必成教授和空军军医大学西京医院张红梅教授共同对《CSCO 免疫检查点抑制剂（ICIs）临床应用指南（2023 版）》更新要点进行了解读。「丁香园肿瘤时间」对上下半场内容进行详细汇报：

　　ICIs 临床应用 CSCO 指南更新（上）—— 武汉大学人民医院章必成教授

　　01 复发或转移性头颈部鳞癌的治疗：鼻咽癌形成国产 PD-1 单抗三分天下格局

　　非鼻咽癌的一线治疗：新增Ⅲ级推荐帕博利珠单抗+西妥昔单抗（2A 类）和纳武利尤单抗+西妥昔单抗（2A 类）。

　　鼻咽癌的一线治疗：替雷利珠单抗+吉西他滨+顺铂（1A 类）调至Ⅰ级推荐。

　　鼻咽癌的二线治疗：特瑞普利单抗（2A 类）和卡瑞利珠单抗单抗（2A 类）调至Ⅰ级推荐。

　　表1.复发或转移性头颈部鳞癌

　　

　　ICIs 的治疗地位逐步上升，在部分对顺铂难以耐受的非鼻咽癌患者中，有望在一线治疗中达到去化疗目标。基于 CAPTAIN-1st、JUPITER-02 和 RATIONALE 309 等研究，中国药品监督管理局（NMPA）分别于 2021 年 6 月、2021 年 11 月和 2022 年 6 月相继批准卡瑞利珠单抗、特瑞普利单抗和替雷利珠单抗联合化疗 (吉西他滨和顺铂）作为一线方案治疗复发或转移性鼻咽癌。对于鼻咽癌的一线治疗中，目前有三款国产 PD-1 单抗产品使用，成为三分天下的局面。

　　02 食管癌晚期治疗新增两项一线方案，形成新格局

　　食管癌晚期一线治疗：新增Ⅰ级推荐斯鲁利单抗+顺铂+5-FU (1A 类) 和替雷利珠单抗+顺铂/奥沙利铂+5-FU/紫杉醇 (1A 类）。

　　食管癌辅助治疗：纳武利尤单抗（1A 类）调至Ⅰ级推荐。

　　表2. 食管癌

　　

　　基于 ASTRUM-007 研究，斯鲁利单抗联合化疗用于治疗食管鳞癌的上市注册申请已获得 NMPA 受理；基于 RATIONALE-306 研究，替雷利珠单抗联合化疗用于治疗食管鳞癌的上市注册申请已获得 NMPA 受理。因此，在食管癌晚期治疗新增两项方案，将形成八个可选的一线治疗。

　　03?非小细胞肺癌治疗多项证据升级

　　无驱动基因突变的非鳞 NSCLC：

　　晚期一线治疗：特瑞普利单抗+培美曲塞+铂类 (1A 类) 调至 I 级推荐；纳武利尤单抗+伊匹木单抗 (限 PD-L1≥1%) (1A 类）、纳武利尤单抗+伊匹木单抗和 2 周期培美曲塞+铂类 (1A) 调至 Ⅱ级推荐。

　　局部晚期巩固治疗：同步或序贯放化疗后使用舒格利单抗调至 I 级推荐；Ⅱ级推荐新增 IB 期 (T2a≥4 cm)、II 或 IIIA 期术后铂类化疗后使用帕博利珠单抗 (1A 类)。

　　辅助治疗：IIA～IIIA 期术后辅助化疗后使用阿替利珠单抗（PDL1TC≥ 1%）(1A 类) 调至 I 级推荐。

　　新辅助治疗：纳武利尤单抗+含铂化疗 (1A 类) 调至 I 级推荐。

　　表3. 无驱动基因突变的非鳞NSCLC

　　

　　驱动基因突变阳性的非鳞 NSCLC：

　　晚期二线及以上治疗：Ⅱ级推荐新增信迪利单抗+贝伐珠单抗类似物+化疗方案。

　　鳞状 NSCLC：

　　晚期一线治疗：特瑞普利单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂 (1A 类) 调至 I 级推荐；纳武利尤单抗+伊匹木单抗 (限 PD-L1≥ 1%) (1A 类）和纳武利尤单抗+伊匹木单抗和 2 周期培美曲塞+铂类 (1A) 调至Ⅱ级推荐。

　　局部晚期巩固治疗：同步或序贯放化疗后使用舒格利单抗调至 I 级推荐。

　　辅助治疗：IIA～IIIA 期术后辅助化疗后使用阿替利珠单抗（PD-L1 TC≥ 1%）(1A 类) 调至Ⅰ级推荐；Ⅱ级推荐新增 IB 期 (T2a≥4 cm)、II 或 IIIA 期术后铂类化疗后使用博利珠单抗 (1A 类)。

　　新辅助治疗：纳武利尤单抗+含铂化疗 (1A 类) 调至Ⅰ级推荐。

　　随着多项临床试验的阳性结果出现，NSCLC 治疗指南变化较大。基于 KEYNOTE-091 研究，2023 年 1 月，FDA 批准帕博利珠单抗用于 IB 期 (T2a≥4 cm)、II 期或 IIIA 期 NSCLC 患者切除和铂类化疗后的辅助治疗。基于上海交通大学附属胸科医院陆舜教授牵头开展的 ORIENT-31 研究，NMPA 已受理信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物+化疗用于 EGFR-TKI 治疗失败的 EGFR 突变非鳞状 NSCLC 的申请，后线治疗迎来曙光。

　　04?广泛期小细胞肺癌新增两项一线治疗，国产 PD-1/PD-L1迎头赶上

　　一线治疗Ⅰ级推荐新增斯鲁利单抗+依托泊苷+卡铂 (1A 类) 和阿得贝利单抗+依托泊苷+卡铂 (1A 类)。

　　在过去很长的时间中，我们认为 PD-1 抑制剂在广泛期小细胞肺癌中的作用效果不佳，ASTRUM-005 研究和 CAPSTONE-1 研究让国产 PD-1/PD-L1单抗迎头赶上，打破了这一局面。基于 ASTRUM-005 研究，2023 年 1 月 NMPA 批准斯鲁利单抗联合依托泊苷和卡铂用于 ES-SCLC-线治疗；基于 CAPSTONE-1 研究，2023 年 3 月 NMPA 批准PD-L1抑制剂阿得贝利单抗联合依托泊苷和卡铂用于 ES-SCLC 的一线治疗。

　　05?晚期胸膜间皮瘤修改标题

　　目前治疗方案无更新，仅仅是将标题胸膜间皮瘤改为晚期胸膜间皮瘤，使表达更准确。

　　06三阴性乳腺癌早期治疗新增帕博利珠单抗的应用

　　新辅助治疗、辅助治疗：对于 PS 0-1、PD-L1 CPS≥20、早期三阴性乳腺癌，手术前 4 个周期帕博利珠单抗+紫杉醇+卡铂序贯 4 个周期帕博利珠单抗+多柔比星/表柔比星+环磷酰胺新辅助治疗，手术后 9 个周期帕博利珠单抗辅助治疗 (1A 类) 调至 I 级推荐。

　　帕博利珠单抗在三阴性乳腺癌的新适应证在 2022 年 11 月 7 日得到 NMPA 批准，联合化疗新辅助治疗并在手术后继续帕博利珠单抗单药辅助治疗，用于经充分验证的检测评估肿瘤表达 PD-L1（综合阳性评分（CPS）≥20）的早期高危三阴性乳腺癌（TNBC）患者的治疗，因此将其提升至一线治疗Ⅰ级推荐。

　　07晚期胃癌治疗中替雷利珠单抗再下一城

　　晚期一线治疗（HER2 阴性）：Ⅰ级推荐新增 XELOX 联合替雷利珠单抗 (PD-L1 评分 ≥5)(1A 类) 方案；Ⅲ级推荐新增 SOX/XELOX 联合纳武利尤单抗 (2B 类) 方案。

　　表4.? 晚期胃癌

　　

　　基于 RATIONALE 305 研究，2023 年 2 月，NMPA 批准替雷利珠单抗联合氟尿嘧啶类和铂类药物化疗用于 PD-L1 高表达的局部晚期不可切除的或转移性的胃或胃食管结合部腺癌的一线治疗。

　　08中晚期肝细胞癌Ⅱ级推荐新增单药治疗

　　一线治疗：卡瑞利珠单抗+阿帕替尼 (1A 类) 调至Ⅰ级推荐；Ⅱ级推荐新增度伐利尤单抗 (1A 类) 和替雷利珠单抗 (1A 类)；删除仑伐替尼+帕博利珠单抗或纳武利尤单抗一线治疗的Ⅲ级推荐。

　　表5：中晚期肝细胞癌

　　

　　新增度伐利尤单抗和替雷利珠单抗为Ⅱ级推荐是基于 RATIONALE-301、HIMALAYA 研究的成功，由于肝癌患者常有凝血功能异常，在这种情况下，使用单药治疗是具有可行性的。

　　09 新增晚期胆道恶性肿瘤章节，度伐利尤单抗联合化疗首获成功

　　晚期一线治疗：在可耐受强化疗的患者中，Ⅰ级推荐吉西他滨+顺铂+度伐利尤单抗 (1A 类)；Ⅱ级推荐帕博利珠单抗 (仅 MSI-H/dMMR 患者) (2B 类) 方案和卡瑞利珠单抗+GEMOX 或 FOLFOX4 (2B 类)；Ⅲ级推荐 GEMOX+仑伐替尼+特瑞普利单抗 (2B 类) 。

　　晚期二线治疗：在 PS≤1 患者中，Ⅱ级推荐帕博利珠单抗 (仅 MSI-H/dMMR 患者) (2A 类) 方案；Ⅲ级推荐纳武利尤单抗 (2B 类) 、仑伐替尼+帕博利珠单抗（2B 类)、安罗替尼+信迪利单抗 (2B 类)。在 PS>2 患者中，Ⅱ级推荐帕博利珠单抗 (仅 MSI-H/dMMR 患者) (2A 类)。

　　表6：晚期胆道恶性肿瘤

　　

　　TOPAZ-1 研究是第一个在晚期胆道恶性肿瘤获得成功的 III 期临床试验，基于此，2022 年 9 月，FDA 批准度伐利尤单抗联合化疗用于局部晚期或转移性胆道癌的一线治疗。

　　10??结直肠癌更新：双免治疗在转移性结直肠癌全线获益

　　非转移性结直肠癌

　　可根治切除的 MSI-H/dMMR 患者：Ⅲ级推荐新增 PD-1/PD-L1 单抗 (如有器官保留或功能保护的需求者)(2B 类) 。

　　不可根治切除的 MSI-H/dMMR 患者 (指 T4b、MO 的患者，即使采用联合脏器切除也无法达到根治的目的)：Ⅰ级推荐新增帕博利珠单抗（2A 类）；Ⅱ级推荐新增 PD-1/PD-L1 单抗（2B 类）。

　　

　　转移性结直肠癌

　　MSI-H/dMMR 晚期一线治疗：Ⅲ级推荐新增纳武利尤单抗+伊匹木单抗 (2B 类)。

　　MSI-H/dMMR 晚期二线治疗 (一线未使用 ICIs，无论一线治疗方案）：Ⅱ级推荐新增纳武利尤单抗+伊匹木单抗 (2A 类)。

　　MSI-H/dMMR 晚期三线治疗 (一二线未使用 ICIs，无论一、二线治疗方案)：Ⅱ级推荐新增纳武利尤单抗+伊匹木单抗 (2A 类)。

　　

　　基于 KEYNOTE-177 研究，2020 年 6 月 29 日，FDA 批准帕博利珠单抗一线治疗不可切除或转移性 MSI-H/dMMR 结直肠癌患者；2021 年 6 月 15 日，NMPA 批准帕博利珠单抗单药治疗 KRAS、NRAS 和 BRAF 基因均为野生型，不可切除或转移性 MSI-H/dMMR 结直肠癌患者的一线治疗。

　　CheckMate 142 是一项多中心、开放、非随机的Ⅱ期临床试验，是目前结直肠癌领域最大规模的 PD-1 单抗和 CTLA-4 单抗双免联合治疗的多队列研究。CheckMate142 研究显示，双免治疗 MSI-H/dMMR 晚期结直肠癌，可在全线获益。

　　ICIs 临床应用 CSCO 指南更新（下）—— 空军军医大学西京医院张红梅教授

　　01?肾癌中肾透明细胞癌治疗获得多项方案推荐

　　标题由「晚期肾癌」改成「肾癌」；

　　新增肾透明细胞癌新辅助治疗，将「阿维鲁单抗+阿昔替尼（仅适用于高复发风险患者）」列为Ⅲ级推荐；

　　新增肾透明细胞癌辅助治疗，将「帕博利珠单抗（仅适用于高复发风险患者）」列为Ⅰ级推荐；

　　「帕博利珠单抗+阿西替尼」升级为晚期肾透明细胞癌一线治疗（低风险组）Ⅰ级推荐；

　　新增「纳武利尤单抗+伊匹木单抗」为晚期肾透明细胞癌一线治疗（低风险组）Ⅱ级推荐；

　　新增「纳武利尤单抗+卡博替尼」为晚期肾透明细胞癌二线及以上治疗Ⅲ级推荐。

　　

　　将「阿维鲁单抗+阿昔替尼（仅适用于高复发风险患者）」列为肾透明细胞癌新辅助治疗Ⅲ级推荐是基于 NeoAvAx 研究。在这项 II 期、单臂、单中心、开放标签临床研究中，高危非转移性肾透明细胞癌（cT1b-4cN0-1MO，3-4 级）患者在肾切除术前接受阿维鲁单抗+阿昔替尼治疗 12 周。结果显示，在 40 例患者中，有 12 例（30%）达到主要终点 PR，原发肿瘤中位缩小 20%；中位随访 23.5 个月，32% 患者复发；次要终点 DFS 及 OS 尚未达到。

　　在辅助治疗中将帕博利珠单抗（高复发风险患者）列为Ⅰ级推荐是基于 KEYNOTE-564 研究。该研究纳入 994 例患者，对比帕博利珠单抗和安慰剂辅助治疗根治性肾癌术且具高复发风险患者的疗效。帕博利珠单抗组和安慰剂组 24 个月的 DFS 率分别为 77.3% 和 68.1%。

　　将帕博利珠单抗+阿昔替尼升级为晚期肾透明细胞癌一线治疗（低风险组）Ⅰ级推荐是基于 KEYNOTE-426 研究。基于 CheckMate 214 研究和 CheckMate 016 研究，纳武利尤单抗+伊匹木单抗成为为晚期肾透明细胞癌一线治疗（低风险组）Ⅱ级推荐。基于 CLEAR 研究，仑伐替尼+帕博利珠单抗被列为晚期肾透明细胞癌二线及以上治疗Ⅱ级推荐。新增纳武利尤单抗+卡博替尼为晚期肾透明细胞癌二线及以上治疗Ⅲ级推荐是基于 CheckMate 9ER 研究。

　　02?尿路上皮癌删除两项治疗推荐，新增卡瑞利珠单抗治疗方案

　　删除「阿替利珠单抗」晚期尿路上皮癌一线治疗Ⅲ级推荐；

　　删除「阿替利珠单抗」、「度伐利尤单抗」晚期尿路上皮癌二线及以上治疗Ⅲ级推荐；

　　新增「卡瑞利珠单抗」为晚期尿路上皮癌二线及以上治疗Ⅲ级推荐。

　　由于 Imvigor 130 研究和 Imvigor 211 研究 OS 结果并不理想，阿替利珠单抗、度伐利尤单抗这两项当初 FDA 有条件批准的适应证在本次更新中删除推荐。

　　新增卡瑞利珠单抗二线及以上治疗Ⅲ级推荐是基于 NCT03827837 研究，这是一项卡瑞利珠单抗+法米替尼治疗晚期尿路上皮癌Ⅱ期临床研究。入组 36 例患者，中位随访时间 11.9 个月，ORR 为 30.6%，DoR 为 6.3 个月，mPFS 为 4.1 个月，OS 为 12.9 个月。

　　03晚期宫颈癌二线级以上治疗新增卡度尼利Ⅰ级推荐

　　新增「卡度尼利单抗」为晚期宫颈癌二线及以上治疗Ⅰ级推荐。

　　

　　卡度尼利单抗是 PD-1/CTLA-4 双特异性抗体，本次推荐是基于 AK104-201 研究。研究入组患者为既往含铂化疗失败的复发或转移性宫颈癌患者，截至 2021 年 8 月 5 日，中国 36 家中心共 111 例晚期宫颈癌患者入组 ORR 为 33%，CR 率为 12%，PR 率为 21%，mPFS 为 3.75 个月，mOS 为 17.51 个月。无论 PD-L1 状态、是否接受过贝伐珠单抗，患者均能从卡度尼利单抗单药治疗获益。

　　04晚期子宫内膜癌新增替雷利珠单抗Ⅲ级推荐

　　新增「替雷利珠单抗（限 MSI-H/dMMR 患者）」为Ⅲ级推荐。

　　

　　本次更新基于 RATIONALE 209 研究，该研究旨在评估替雷利珠单抗用于经治 MSI-H/dMMR 实体瘤患者的疗效和安全性。替雷利珠单抗单药治疗子宫内膜癌患者的 ORR 达到 46.2%（6/13），CR 为 23.1%（3/13），DCR 为 53.8%（7/13），因此新增为Ⅲ级推荐。

　　05复发或难治性卵巢癌新增多种免疫单药治疗推荐

　　将本章标题由「复发性卵巢癌」改为「复发或难治性卵巢癌」；

　　新增「替雷利珠单抗、恩沃利单抗和斯鲁利单抗」（限 MSI-H/dMMR 患者）为Ⅲ级推荐。

　　本次更新基于 RATIONALE 209 研究、ASTRUM010 研究、KN035-CN-006 研究。

　　06普特利单抗在皮肤和黏膜黑色素瘤中均被推荐

　　新增「普特利单抗」为晚期皮肤黑色素瘤二线治疗Ⅰ级推荐；

　　新增「普特利单抗」为晚期黏膜黑色素瘤一线或以上治疗Ⅲ级推荐。

　　普特利单抗治疗黑色素瘤是基于一项Ⅱ期临床研究。119 例既往一线治疗失败的黑色素瘤患者接受普特利单抗治疗，结果显示 ORR 为 20%，中位 PFS 为 2.89 个月，中位 OS 为 16.59 个月。皮肤亚型占 18.5%，ORR 为 36.4%；肢端占 52.1%，ORR 为 16.1%；黏膜占 19.3%，ORR 为 8.7%。2022 年 9 月 29 日，NMPA 批准普特利单抗治疗用于既往接受全身治疗失败不可切除的转移性黑色素瘤。

　　07经典型霍奇金淋巴瘤新增多项Ⅲ级推荐方案

　　经典型霍奇金淋巴瘤：新增「帕博利珠单抗+吉西他滨+长春瑞滨+脂质体阿霉素」、「纳武利尤单抗+异环磷酰胺+依托泊苷+卡铂」、「纳武利尤单抗+维布妥昔单抗+苯达莫司汀」为Ⅲ级推荐。

　　

　　纳武利尤单抗+维布妥昔单抗+苯达莫司汀为经典型霍奇金淋巴瘤Ⅲ级推荐是基于 CheckMate 744 研究。该研究是一项针对有复发/难治性 cHL 的Ⅱ期研究，44 例患者接受治疗，15.6 个月随访中，纳武利尤单抗+BV 诱导后 CMR 率为 59%，巩固前任何时间（纳武利尤单抗+BV±BV+苯达莫司汀）CMR 率为 94%，1 年 PFS 率 91%。

　　08皮肤癌（非黑色素瘤）内容无更新

　　

　　09MSI-H/dMMR 和 TMB-H 实体瘤新增多项免疫治疗推荐

　　新增 MSI-H/dMMR 结直肠癌新辅助免疫治疗，并将「纳武利尤单抗+伊匹木单抗」列为Ⅱ级推荐；

　　新增替雷利珠单抗、斯鲁利单抗、普特利单抗为 MSI-H/dMMR 晚期结直肠癌和晚期实体瘤二线及以上治疗Ⅰ级推荐。

　　

　　基于 NIHCE-2 研究，纳武利尤单抗+伊匹木单抗列为 MSI-H/dMMR 结直肠癌新辅助治疗Ⅱ级推荐。该研究纳入 112 例 cT3 以上或 N+dMMR 结肠癌患者，术前接受 1 周期纳武利尤单抗+伊匹木单抗及 1 周期纳武利尤单抗后手术 63% 患者为 T4a 和 T4b。结果提示，MPR 率为 95%，pCR 率为 67%，R0 切除率 100%。

　　替雷利珠单抗被列为Ⅰ级推荐是基于 RATIONALE 209 研究。研究纳入 74 例 MSI-H 或 dMMR 晚期实体瘤患者，其中结直肠癌占 62.2%。所有受试者 DCR 为 71.6%，12 个月 PFS 率为 59.3%，0S 率为 75.3%，安全性良好。

　　斯鲁利单抗被列为Ⅰ级推荐是基于 ASTRUM010 研究。研究纳入 68 例 MSI-H 或 dMMR 成人晚期实体瘤，其中结直肠癌占 77.9%。所有受试者 ORR 为 39.7%，DCR 为 67.6%，12 个月 PFS 率为 61.9%，OS 率为 81.2%，安全性良好。

　　普特利单抗本次被列为Ⅰ级推荐是基于一项Ⅱ期临床研究，截至 2021 年 12 月，入组 100 例患者。ITT 人群中，ORR 为 49.0%，9 例 CR，40 例 PR。