2023年下半年值得关注的10项临床试验

　　原标题：2023年下半年值得关注的10项临床试验

　　未来6个月将是生物技术行业充满戏剧性的时刻。

　　美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration，简称FDA)决定提前批准首个治疗杜氏肌营养不良症(Duchenne muscular dystrophy)的基因疗法，这一决定要么得到证实，要么遭到破坏。一种不会上瘾的止痛药可能最终会成为现实，或者像之前的其他药物一样失败。一组受到密切关注的抗癌药物可能在一系列挫折后反弹，而另一组可能显示出治疗多发性硬化症的新方法。一组受欢迎的糖尿病和减肥药也将获得它们是否能预防心脏病发作的数据。

　　这些时刻与今年年底预计的一些顶级临床试验数据有关。这里有10条值得关注，以及它们的重要性:

　　01

　　公司:Sarepta Therapeutics

　　适应症:杜氏肌营养不良症

　　治疗类型:基因治疗

　　试验:EMBARK

　　为什么重要:

　　上个月早些时候，首个治疗杜氏肌营养不良症(Duchenne muscular dystrophy)的基因疗法——Sarepta Therapeutics的Elevidys获批，对于几十年来一直在寻求这种疗法的患者和倡导者来说，是一个里程碑。然而，对于Sarepta来说，要想让Elevidys继续留在市场上并扩大其用途，这种疗法必须在一项正在进行的试验中取得成功，并在今年年底前产生结果。

　　Sarepta的治疗被“加速”批准用于4至5岁的Duchenne患者，这比该公司最初希望的范围更小。FDA的科学家们质疑这种疗法帮助产生的微小的肌肉保护蛋白的意义，他们的意见被高级机构官员彼得·马克斯(Peter Marks)否决了。在Sarepta迄今为止唯一的安慰剂对照研究中，该疗法也没有显著改善患者的功能，这是FDA顾问在5月份的一次会议上发表不冷不热的支持时所面临的数据缺陷。

　　正在进行的试验是一项名为EMBARK的有126名患者的对照研究，可以解决围绕Sarepta治疗的疑虑。该公司将之前研究的失败归咎于将患者随机分配到药物组和安慰剂组的过程中的运气不佳，并声称在设计EMBARK时解决了这个问题。如果Sarepta是正确的，并且该研究证明是积极的，该公司表示，监管机构可能会放宽对Elevidys的年龄限制。

　　不过，FDA官员表示，如果研究失败，Elevidys可能会被从市场上撤下。——本·菲德勒

　　02

　　公司:BridgeBio Pharma

　　适应症:甲状腺素转淀粉样变性心肌病

　　治疗类型:小分子

　　试验:ATTRribute-CM

　　为什么重要:

　　一年半前，BridgeBio制药公司发布了近期记忆中最令人惊讶的研究结果之一。

　　这一结果来自BridgeBio正在开发的一种药物的三期研究，该药物用于治疗一种名为转甲状腺素淀粉样变性心肌病(atr - cm)的心脏病。经过一年的治疗，BridgeBio的药物acoramidis改善了心脏功能的几个关键指标。然而，接受安慰剂的患者在与心脏健康相关的步行试验中表现更好，这导致该研究错过了一个关键目标。

　　这一结果偏离了之前的研究，包括辉瑞(Pfizer)销售的一种类似药物的试验，导致一些专家质疑atr - cm的开发计划是否需要改变。它还导致BridgeBio的股票，一个曾经快速增长的生物技术公司，失去了他们的大部分价值。

　　然而，BridgeBio仍有机会东山再起。今年夏天，该生物技术公司有望揭示，接受acoramidis治疗两年半的患者是否更有可能少进医院，并且活得更长，这是该研究的另一个主要目标。

　　一个积极的结果可能会重振acoramidis，并影响到Alnylam Pharmaceuticals，其竞争对手Onpattro目前正在接受监管机构的审查，但尚未被证明可以延长患者的生命。——本·菲德勒

　　03

　　公司:Sanofi, Merck KGaA

　　适应症:多发性硬化症

　　治疗类型:小分子

　　试验:GEMINI, EvolutionRMS 1

　　为什么它们很重要:

　　BTK抑制剂通常用于治疗某些血癌。但近年来，这些药物的新版本也显示出治疗自身免疫性疾病的潜力。第一批决定性试验——赛诺菲的tolebrutinib和默克(Merck KGaA)的evobrutinib的3期研究——将在几个月内公布。

　　这两种药物是最新一类BTK抑制剂中最先进的，与它们的前辈不同，它们更容易穿透血脑屏障。这些药物阻断了一种开启多种免疫细胞的酶，开发人员相信这一特性可以使它们用于治疗多种形式的多发性硬化症，包括罕见的“原发性进行性”硬化症。

　　在早期的测试中，赛诺菲和默克的药物，以及罗氏和诺华的其他类似药物，都减轻了炎症症状和疾病负担。

　　但安全是一个问题。当FDA发现这两种药物有肝损伤的迹象时，美国暂停了对这两种药物的试验，赛诺菲的研发主管Dietmar Berger将这种情况描述为“可能的一类效应”。目前还不清楚它们在预防复发和残疾方面的效果如何，这是对多发性硬化症药物更有意义的衡量标准。

　　答案可能很快就会出来。尽管美国的试验暂停，赛诺菲预计结果将在今年晚些时候或明年年初公布，而默克公司的数据将在第四季度公布。

　　罗氏(Roche)和诺华(Novartis)进一步落后，根据一个联邦数据库，它们的3期研究将分别在2025年和2026年提供初始数据。——本·菲德勒

　　04

　　公司：辉瑞

　　适应症:肥胖

　　治疗类型:小分子

　　试验:NCT04707313

　　为什么重要:

　　由于诺和诺德(Novo Nordisk)的Ozempic和礼来(Eli Lilly)的Mounjaro等药物需求激增，分析师们对这种名为GLP-1激动剂(GLP-1 agonists)的注射型糖尿病和减肥药物的销售预测达到了极高水平，这种药物已迅速成为生物制药行业最令人垂涎的治疗药物之一。

　　其他大型制药商也在寻求打入中国市场。一种方法是开发更方便服用和更容易制造的药丸。

　　直到最近，辉瑞还拥有两种类似药物。现在，该公司希望剩下的那一个足够好，可以进入三期的测试。

　　这种名为丹格列酮(danuglipron)的药物已经完成了治疗2型糖尿病的二期试验，其结果发表在今年5月的《美国医学会杂志》(JAMA)上。辉瑞公司期待在今年晚些时候从肥胖症的中期试验中获得数据，并将利用这些发现为第三阶段的开发计划奠定基础。该试验正在评估每天两次的各种剂量，以及增加剂量的不同方法。它还包括一个安慰剂组，因此辉瑞将能够测量26周内的体重减轻情况。

　　在早期试验中出现安全隐患后，辉瑞停止了另一种候选药物 lotigripon的研发。但对丹格列酮却没有同样的担忧。不过，Evercore ISI分析师Umer Raffat称这一进展是一个"重大挫折"，因为丹格列酮是辉瑞"最好的机会"。该药每天服用两次，而不像lotigripon是一次。

　　辉瑞公司表示，他们正在研究每日一次的“改良释放”版本的丹格列酮。但它需要弥补。诺和礼来已经有口服GLP-1药物进入后期试验。——乔纳森·加德纳

　　05

　　公司:Novo Nordisk

　　适应症:肥胖

　　治疗类型:多肽

　　试验: SELECT

　　为什么重要:

　　诺和诺德(Novo Nordisk)的Wegovy和礼来(Lilly)的Mounjaro等药物的显著减肥效果众所周知。但确定的是，它们在超重和肥胖人群中预防心脏病发作和中风的效果如何——研究结果很快就会出现，并对它们的使用产生重要影响。

　　Novo公司的另一款药物，是Wegovy的版本之一，作为治疗糖尿病的药物Ozempic，已经显示出了这类药物的潜力。在几年前发表的一项研究中，与安慰剂相比，Ozempic将2型糖尿病患者的死亡或心血管并发症风险降低了26%，这一结果最终使Novo公司能够声称该药物可以保护心脏健康。

　　不过，该试验的规模远远小于针对心脏药物的典型结果研究。一个更真实的测试将来自一项正在进行的、有17500名患者参与的Wegovy研究。它被称为Select，用来衡量Wegovy在降低超重或肥胖患者心脏病发作和中风风险方面的效果。

　　投资者曾希望中期分析将能显示出如此强大的疗效，以至于该研究将提前结束。但这并没有发生，导致一些华尔街分析师去年猜测，该药物可能达不到研究中17%的风险降低基准。

　　预计判决结果将于今年夏天公布，并可能为其他药物设定预期，首先是 Mounjaro。礼来公司在2型糖尿病患者中进行的首个结局试验应该会在2024年得出结果。几年后，肥胖症可能会出现第二种情况。——克里斯·纽曼

　　06

　　公司:Verve Therapeutics

　　适应症:杂合子家族性高胆固醇血症

　　治疗类型:基因编辑

　　试验:NCT05398029

　　为什么重要:

　　近年来，实验性基因编辑药物已经显示出治疗甚至治愈少数罕见遗传性疾病的潜力。到2023年底，Verve Therapeutics有机会将心脏病纳入这一名单。

　　由资深心脏病专家和遗传学家Sekar Kathiresan领导的Verve已经筹集了数亿美元，用于开发一种通过单次注射就能终生预防心脏病发作的治疗方法。

　　Verve首先在患有遗传性高胆固醇的患者身上测试一种有前景的基因编辑药物。如果成功，它希望能做得更大、更广，有朝一日提供一种类似于心脏病“疫苗”的预防选择。

　　今年晚些时候，Verve有望公布一项针对罕见遗传性疾病——杂合子型高胆固醇血症(HeFH)患者的早期试验的初步数据，届时人们将首次看到这种药物的潜力。结果将来自英国和新西兰接受治疗的12名患者，因为FDA已经将Verve开始美国测试的计划搁置了几个月。

　　华尔街分析师将密切关注这种药物的安全性，以及它降低低密度脂蛋白(LDL)或“坏”胆固醇水平的效果。Stifel分析师Dae Gon Ha写道，诺华的Leqvio在临床试验中将HeFH患者的低密度脂蛋白水平降低了约40%，这是一个“基准”。

　　Verve在临床前测试中看到了更好的数字，报告说在治疗一年多后，非人类灵长类动物的低密度脂蛋白降低了大约70%。——本·菲德勒

　　07

　　公司: Roche

　　适应症:肺癌

　　治疗类型:抗体

　　试验:SKYSCRAPER-01

　　为什么重要:

　　罗氏已经给予tiragolumab多次成功的机会，tiragolumab是该公司最具前景的癌症免疫疗法之一。但是到目前为止，这种针对一种名为TIGIT的蛋白质的实验药物进展最快，结果令人失望。

　　尽管如此，这家瑞士制药商仍对成功的机会持乐观态度。预计今年晚些时候的一项重要研究结果可能会支持其观点，并使其他开发商也受到鼓舞。

　　这些数据来自一项名为SKYSCRAPER-01的晚期肺癌试验，该试验比较了tiragolumab与罗氏另一种免疫疗法Tecentriq的联合治疗与单独使用Tecentriq的效果。Tiragolumab已经错过了该研究的两个主要目标之一，未能在疾病进展方面产生统计学上的显著差异，这引发了对TIGIT药物的质疑。

　　罗氏希望这种药物能够帮助患者延长寿命，这是该试验的第二个主要终点，也是衡量其影响的一个更实质性的指标。

　　罗氏制药首席执行官Teresa Graham在4月份的一次电话会议上表示:“我认为TIGIT的故事还远远没有写完。”她补充说，公司希望“根据不断发展的数据，宣布更多的试验和更多的3期临床试验”。

　　罗氏声称，它在肺癌研究中更加强调测量生存率，这意味着替拉单抗必须满足更高的统计标准才能成功减缓疾病进展。如果这是正确的，并且这种药物有意义地延长了生存期，那么针对TIGIT的药物可能会重新引起人们的兴趣。——乔纳森·加德纳

　　08

　　公司:Vertex Pharmaceuticals

　　适应症:疼痛

　　治疗类型:小分子

　　试验:NCT05558410

　　为什么重要:

　　通过成功开发一系列囊性纤维化疗法，Vertex成为世界上最大的生物技术公司之一。虽然这些药物已被证明既有效又有利可图，但投资者仍在继续向Vertex施压，要求其制定下一步的增长计划。

　　在过去的几年里，该公司的研究已经扩展到各个领域，从1型糖尿病的细胞疗法到罕见血液疾病的遗传药物。现在，该公司最先进的项目之一是一种止痛药，旨在成为阿片类药物的非成瘾性替代品，目前正处于后期测试阶段，可能在今年年底前产生结果。

　　Vertex的工作围绕着调节身体如何感知疼痛的蛋白质展开。该公司将多种药物引入人体研究，但最终选择了一种名为VX-548的药物，因为它最有希望。

　　后期研究正在评估该药作为急性疼痛的治疗方法，将其与安慰剂和“活性比较剂”(阿片类药物加对乙酰氨基酚)进行比较。SVB证券的分析师表示，如果VX-548看起来优于主动比较产品，那将是Vertex股价的“重大利好”。

　　Vertex还在研究VX-548治疗糖尿病相关神经损伤引起的疼痛。今年年初，杰富瑞(Jefferies)分析师Michael Yee在给客户的一份报告中写道，投资者对痛苦计划的热情“明显上升”。据Yee估计，如果这种药物最终进入市场，并获得批准用于急性和慢性疼痛，年销售额将达到10亿至50亿美元。——雅各布·贝尔

　　09

　　公司:Johnson & Johnson

　　适应症:egfr突变的肺癌

　　治疗类型:抗体

　　试验:MARIPOSA

　　为什么重要:

　　在过去的几年里，阿斯利康的靶向肺癌药物Tagrisso已经成为肿瘤领域最畅销的药物之一。本月早些时候，美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology)的年会上强调了该药日益增长的重要性，研究人员在会上展示了数据，显示该药在早期使用中显著延长了患者的生存期。

　　获得较少账单的是强生公司的一项小型研究的更新数据，该研究在Tagrisso目前占主导地位的治疗环境中测试了制药公司的药物Rybrevant以及一种名为lazertinib的实验性疗法。

　　这项试验的有希望的结果，无论是早些时候还是在ASCO再次进行，都提高了对强生正在进行的更大规模的3期试验的预期，该试验将联合用药与Tagrisso进行对比。预计今年晚些时候的结果可能会巩固Tagrisso的现有地位，或者为阿斯利康的药物带来新的挑战者。

　　这项名为MARIPOSA的研究，对象是局部晚期或转移性非小肺癌患者，这些患者的EGFR基因突变呈阳性。它是“事件驱动”的，这意味着比较强生的联合药物和Tagrisso的主要衡量标准将取决于研究中患者的癌症进展。

　　华尔街的一些分析师希望该试验能够早日结束，因为这将表明强生的治疗方案比Tagrisso更有优势，但它却继续进行最终分析。因此，现在人们的预期更加复杂。——内德·帕格里亚鲁洛

　　010

　　公司:Bristol Myers Squibb

　　适应症:肺癌

　　治疗类型:抗体

　　试验:NCT04623775

　　为什么重要:

　　去年，Bristol Myers Squibb获得了FDA的批准，批准了一种治疗黑色素瘤的双药方案，其中包括Opdualag，一种针对一种名为LAG-3的蛋白质的新型治疗方法。

　　对于通过增强免疫系统发挥作用的抗癌药物来说，这一批准是一个里程碑，标志着一种罕见的情况，即两种药物分别针对不同的癌症“检查点”，在测试中比单独使用一种更有效。

　　Opdualag的批准增加了人们对LAG-3的兴趣，这也是Regeneron制药公司和默克公司等其他大型制药商正在追求的目标。然而，关于LAG-3药物可以提供的附加益处仍然存在疑问，因为支持Opdualag和Bristol Myers的另一种免疫疗法Opdivo的关键研究尚未明确表明该方案延长了生存期。目前还不清楚它们是否对其他类型的肿瘤有效。

　　Bristol Myers公司正在进行的第二阶段研究可以说明问题。到目前为止，这种组合已经获得了治疗无法通过手术切除的黑色素瘤的批准。Bristol Myers Squibb希望它能在非小细胞肺癌中发挥作用，这是癌症药物的一个更大的销售机会，也是该公司一直在努力与市场领导者默克竞争的领域。该研究将Opdualag、Opdivo和化疗到Opdivo化疗三种药物方案与进行了比较。

　　Bristol Myers公司4月份的一份PPT显示，预计今年会有结果。——乔纳森·加德纳

　　

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