诺奖解读 ｜2023 年诺贝尔生理学或医学奖公布

　　北京时间 2023 年 10 月 2 日 17 时 45 分左右，2023 年诺贝尔生理学或医学奖公布结果。今年，Katalin Karikó 和 Drew Weissman 因核苷碱基修饰方面的发现而获奖，这些发现使得开发针对 COVID-19 的有效 mRNA 疫苗成为可能。

　　

　　图源：nobelprize.org

　　诺奖官网对 Katalin Karikó 和 Drew Weissman 的研究成果进行介绍如下：

　　两位诺贝尔奖获得者的发现对于在 2020 年初开始的大流行期间开发出有效的 mRNA 疫苗来预防 COVID-19 至关重要。他们的突破性发现从根本上改变了我们对 mRNA 如何与免疫系统相互作用的理解。

　　因此，在现代人类健康面临最大威胁之一的情况下，这两位诺贝尔奖获得者为以前所未有的速度开发疫苗做出了贡献。

　　大流行前的疫苗

　　接种疫苗可刺激机体形成对特定病原体的免疫反应，使得人体之后暴露于病原体时能先发制人。以灭活或减活病毒为基础的疫苗早已问世，如小儿麻痹症疫苗、麻疹疫苗和黄热病疫苗。1951 年，Max Theiler 因研制出黄热病疫苗而获得诺贝尔生理学或医学奖。

　　近几十年来分子生物学的进步，基于单个病毒成分而非整个病毒的疫苗已经开发出来。病毒遗传密码的部分内容，通常是对病毒表面蛋白质的编码，被用来制造蛋白质，以刺激阻断病毒的抗体的形成。乙型肝炎病毒和人类乳头瘤病毒的疫苗就是例子。

　　另一种方法是将病毒的部分遗传密码转移到无害的载体病毒上。埃博拉病毒疫苗就采用了这种方法。当注射载体疫苗时，被选中的病毒蛋白质会在细胞中产生，从而激发针对目标病毒的免疫反应。

　　生产全病毒、蛋白和载体疫苗需要大规模细胞培养。这种资源密集型工艺限制了为应对疾病爆发和大流行而快速生产疫苗的可能性。因此，研究人员长期以来一直试图开发独立于细胞培养的疫苗技术，但事实证明这具有挑战性。

　　

　　图1. COVID-19 大流行前的疫苗生产方法

　　mRNA 疫苗：一个有前景的想法

　　在我们的细胞中，DNA 中编码的遗传信息被转录成信使 RNA (mRNA)，mRNA 是蛋白质产生的模板。20 世纪 80 年代提出了一种了无需细胞培养即可产生 mRNA 的有效方法，即体外转录。这决定性的一步加速了分子生物学在多个领域应用的发展。将 mRNA 技术用于疫苗和治疗目的的想法也开始兴起，但前路上仍有障碍。

　　体外转录的 mRNA 不稳定且难以传递，需要开发复杂的载体脂质系统来封装 mRNA。此外，体外产生的 mRNA 会引起炎症反应。因此，开发用于临床的 mRNA 技术的热情最初非常有限。

　　这些障碍并没有让匈牙利生物化学家 Katalin Karikó 灰心，她致力于开发利用 mRNA 疗法。20 世纪 90 年代初，她在宾夕法尼亚大学担任助理教授，尽管在很难说服研究资助者她的项目具有重大意义，但她始终坚持自己的理想，即实现 mRNA 疗法。

　　Karikó 在大学里的一位新同事是免疫学家 Drew Weissman。他对树突状细胞感兴趣，而树突状细胞在免疫监视和激活疫苗诱导的免疫反应中具有重要功能。在新想法的推动下，两人很快开始了合作，重点研究不同 RNA 类型如何与免疫系统相互作用。

　　突破

　　Karikó 和 Weissman 注意到，树突细胞会把于体外环境转录的 mRNA 识别为外源物质，进而导致树突细胞的激活和炎症信号因子的释放。他们惊讶于为何体外环境转录的 mRNA 会被树突细胞识别，而哺乳动物细胞转录的 mRNA 则并不会引发同样的反应。Karikó 和 Weissman 意识到，树突细胞一定是靠某些重要特征区分了不同类型的 mRNA。

　　RNA 由四种缩写为 A、U、C、G 的碱基所构成，相应地，遗传密码的载体 DNA 由四种缩写为 A、T、C、G 的碱基所构成。Karikó 和 Weissman 知道，哺乳动物细胞中的 RNA 核苷酸碱基常存在化学修饰，而体外环境转录的 mRNA 并非如此。他们还惊诧于体外环境转录的 mRNA 中碱基修饰的缺失可以解释非预期炎症反应的发生。

　　为了研究这一点，他们合成了多种不同的 mRNA，每种都在碱基上有独特的修饰，并将这些 mRNA 输送至树突细胞中。研究结果令人震惊：当 mRNA 中引入碱基修饰时，炎症反应几乎消失。这改变了我们对细胞识别和响应不同种类的 mRNA 的典型认知。

　　Karikó 和 Weissman 很快意识到他们的发现将会对 mRNA 疗法产生重大影响，他们这一具重大意义的研究成果于 2005 年，也就是新冠病毒流行的 15 年前发表。

　　

　　图2. mRNA 包含四种不同碱基，缩写分别为 A、U、G、C。诺贝尔奖获得者发现了核苷碱基修饰后的 mRNA 可以用来阻断炎症反应的激活（信号分子的分泌），并增加 mRNA 传送至细胞时的蛋白质合成。

　　在 2008 年和 2010 年发布的后续研究中，Karikó 和 Weissman 阐明了相比未修饰的 mRNA，碱基修饰后的 mRNA 可以显著增加蛋白合成。这一效应可归结于调节蛋白质合成的酶的激活减少。通过这些发现，即碱基修饰可以同时降低炎症反应和增加蛋白质合成，Karikó 和 Weissman 根除了 mRNA 临床应用中的关键障碍。

　　mRNA 疫苗发挥了其潜力

　　人们对 mRNA 技术的兴趣开始升温，2010 年，多家公司开始致力于开发该疗法，开始研发针对寨卡病毒和中东呼吸综合征冠状病毒的疫苗；后者与 SARS-CoV-2 密切相关。

　　COVID-19 大流行爆发后，以破纪录的速度开发出了两种编码 SARS-CoV-2 表面蛋白的碱基修饰 mRNA 疫苗。据报道，保护效果约为 95%，这两种疫苗早在 2020 年 12 月就获得了批准。

　　mRNA 疫苗开发的灵活性和速度令人印象深刻，这为将新平台用于其他传染病的疫苗开发铺平了道路。未来，该技术还可用于递送治疗蛋白和治疗某些类型的癌症。

　　基于不同方法的其他几种 SARS-CoV-2 疫苗也被迅速引入，全球共接种了 130 多亿剂 COVID-19 疫苗。这些疫苗挽救了数百万人的生命，预防了更严重的疾病，使社会得以开放并恢复正常状态。今年的诺贝尔奖获得者通过他们对 mRNA 碱基修饰重要性的基本发现，在我们这个时代最大的健康危机中为这一变革性发展做出了重要贡献。

　　本文转载自公众号“丁香园”

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