2022 SABCS大咖谈｜李恒宇教授：命运第三交响曲开启HER2阳性乳腺癌的星

　　*仅供医学专业人士阅读参考

　　DB03研究第二次中期分析新鲜出炉，T-DXd再次刷新HER2阳性乳腺癌PFS获益记录。

　　近年来，ADC药物在乳腺癌治疗领域快速发展，2022年SABCS大会公布了多项ADC药物的最新研究结果，T-DXd的相关研究备受关注。其中，在HER2阳性晚期乳腺癌中头对头比较T-DXd和T-DM1的DESTINY-Breast03（DB03）研究以“口头汇报”形式公布第二次总生存中期分析结果[1]，并且，更新的数据全文同步发表在《柳叶刀》[2]，再次引起业内广泛关注。研究结果显示，与T-DM1治疗相比，T-DXd二线治疗显著改善HER2阳性晚期乳腺癌的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），进一步夯实T-DXd的二线治疗标准地位。值此契机，医学界肿瘤频道有幸邀请到李恒宇教授接受专访，深入解读DB03研究的最新数据及其临床意义，展望T-DXd的应用前景。

　　Q1

　　继今年中期分析报告全文发表于《新英格兰医学杂志》后，这项里程碑式研究又在2022 SABCS大会“口头汇报”环节公布生存结果，请您介绍DESTINY-Breast03研究的最新进展。

　　李恒宇教授：DB03研究是T-DXd在乳腺癌治疗领域的第一个随机、对照Ⅲ期临床试验，在HER2阳性晚期乳腺癌中对比T-DXd与T-DM1的疗效与安全性。该研究于2018年7月20日至2020年6月23日期间从全球169个研究中心入组HER2阳性乳腺癌不可切除或转移、经过曲妥珠单抗和紫杉类治疗的患者524例，按1:1的比例随机分入两组，其中261例接受T-DXd 5.4mg/kg，其余263例接受T-DM1 3.6mg/kg，均为每3周通过静脉输注给药。根据激素受体状态、既往帕妥珠单抗治疗和内脏疾病史对随机分组进行分层。主要终点为盲态独立中心评估（BICR）的PFS；关键次要终点为OS；次要终点为BICR和研究者评估的OS、BICR评估的缓解持续时间（DoR）和安全性。

　　

　　图1. DB03研究设计

　　本次SABCS大会中DB03更新的PFS数据取得了非常亮眼的成果。

　　主要研究终点方面，T-DXd组的BICR评估的中位PFS长达28.8个月，是T-DM1组6.8个月的4倍余，进展或死亡风险显著降低67%（95%CI 0.26-0.43；P＜0.000001）。

　　研究者评估的PFS具有相同趋势，两组PFS分别为29.1个月 vs 7.2个月（HR=0.30，95%CI 0.24-0.38，P<0.0001）。

　　

　　图2. 主要研究终点BICR评估的PFS结果

　　晚期乳腺癌治疗的最终治疗目标是控制疾病，延长患者的总生存。DB03研究中关键次要研究终点OS达到了统计学显著差异，其临床意义对医生和患者来说不言而喻。

　　预先指定的生存分析计划对153个OS事件进行中期分析（显著性界限P=0.008）。截至2022年7月25日，共观察到169例OS事件，根据实际事件数调整的显著性界值P=0.013。

　　在本次公布的OS数据更新中，相比T-DM1，T-DXd组显示出了明显的生存获益趋势，P值为0.0037，超过预先规定的显著性界限，降低患者死亡风险36%（HR=0.64，95%Cl 0.47-0.87）；2年OS率为77.4%，意味着2/3的患者存活达2年。

　　

　　图3. 关键次要终点OS的结果

　　抗HER2治疗药物的应用，改变了乳腺癌的诊治模式。自1998年曲妥珠单抗问世，20多年来陆续涌现出抗HER2的治疗药物例如单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和ADC药物。T-DM1作为首个乳腺领域的ADC，在EMILIA研究中将患者中位PFS延长至9.6个月，成为国际上二线的标准治疗[3]。而T-DXd作为新一代的ADC药物，得益于ADC工艺的技术迭代赋予的更加强效的作用机制，不断打破晚期乳腺癌治疗获益的天花板。总体而言，随着随访时间延长，T-DXd再次刷新HER2阳性晚期乳腺癌治疗的PFS获益记录，并且可以为患者带来显著生存获益。

　　Q2

　　继2021 ESMO首次公布数据以来，DESTINY-Breast03研究多次在国际舞台分享其研究进展。今年再次登上SABCS大会，请您结合既往研究结果谈一谈本次数据更新的亮点。

　　李恒宇教授：一般而言，临床试验取得突破性获益时才得以在顶级期刊中发布，随后的中期或继续分析结果发表的期刊层次会降低。然而，DB03研究的第一次中期分析全文发表在国际顶级学术期刊《新英格兰医学杂志》[4]，第二次中期分析再次登顶国际顶级期刊《柳叶刀》[2]。除上述PFS及OS获益外，还有两个亮点值得特别关注。

　　在疾病缓解方面，T-DXd提供了具有临床意义和持久的客观缓解。T-DXd组中BICR评估的ORR达78.5%，超过T-DM1组（35.0%）的2倍。值得注意的是，T-DXd组中每5例患者中有1例达到完全缓解（CR），也是T-DM1组的2倍多（21.1% vs 9.5%），显示了可期的治愈潜力。

　　

　　图4. 次要终点ORR和DoR等结果

　　有研究显示，全身治疗后获得CR可能与更好的长期预后相关[5]。晚期乳腺癌通常不可治愈，患者长期处于带瘤生存状态。当其在治疗过程中获得CR，将极大地增强患者对抗肿瘤的信心，有利于其整体恢复。并且，处于无瘤状态的患者，其生活质量改善也将是质的飞跃，有助于患者回归社会及家庭。

　　

　　图5. HER2阳性MBC患者接受抗HER2治疗获得长期预后人群的临床和病理特征[5]

　　DB03研究的另一个亮点是PFS2获益。PFS2反映从入组到疾病再次进展的时间，包含研究用药以及进展后用药的两个治疗阶段，可以体现研究用药对后续治疗的影响，从而为临床治疗决策提供有价值的参考。DB03研究中两组研究者评估的中位PFS2分别为40.5个月和25.7个月（HR=0.47，95%CI 0.35-0.62）。两组分别有70.8%和78.6%的患者接受了后续抗肿瘤治疗，其中T-DM1组有17.3%的患者使用了T-DXd。即便T-DM1组二线治疗进展后允许交叉接受T-DXd治疗，T-DXd组仍然具有更长的PFS2。

　　PFS2通常替代OS作为可测量的终点分析指标，DB03研究中观察到OS，但其PFS2仍然具有临床价值。证实T-DXd不仅能快速控制肿瘤，并且能为患者带来生存获益。还为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗进展后的临床决策提供一定参考。

　　

　　图6. 接受T-DXd或T-DM1治疗发生疾病进展后的后续治疗以及PFS2

　　Q3

　　随着治疗时间的延长，T-DXd组中ILD/肺炎发生率从中期分析的10.5%增加到15.2%，请谈一谈您对这一数据的看法，以及T-DXd的安全性如何？

　　李恒宇教授：DB03的最新随访数据显示，两组的安全性与此前报告的基本一致，未出现新的不良反应。也没有因药物不良反应死亡的病例。并且两组≥3级不良事件发生率均相当。T-DXd组的常见不良反应仍旧是1-2级的消化道、血液学和乏力等一般性不良反应为主。

　　随着治疗时间延长，T-DXd组的间质性肺病（ILD）/肺炎发生率从第一次中期分析的10.5%增加到15.2%，这一结果在预料之中，15.2%是T-DXd组ILD/肺炎的整体发生率，并未区分级别。结合第一次中期分析结果不难发现，在长达2年多的随访过程中，T-DXd组未新增3级事件，没有发生4级或5级ILD/肺炎。可以说，随着治疗时间的延长，T-DXd继续表现出可管理和可耐受的安全性。另外，本次更新的数据中T-DXd组的中位治疗持续时间为18.2个月，相比中期分析的14.3个月有所延长，也从侧面反映出T-DXd的良好耐受性。

　　Q4

　　刚才您谈到DESTINY-Breast03研究取得有统计学意义的OS和PFS改善，结合既往研究成果，请您谈谈DESTINY-Breast03研究具有怎样的临床意义和价值，以及对临床决策的影响。

　　李恒宇教授：DB03研究是全球首个在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗中将T-DXd与T-DM1进行头对头比较，并取得具有显著临床意义阳性结果的Ⅲ期临床试验。基于这一重磅成果，T-DXd已经取代了T-DM1在HER2阳性晚期乳腺癌的二线标准治疗地位，改写ESMO、ABC6、NCCN及ASCO等一系列权威指南，成为国际二线治疗新标准，推动HER2阳性晚期乳腺癌进入ADC药物治疗的主流时代。DB03研究的最新数据显示，与T-DM1相比，T-DXd使超过1/5的患者实现疾病完全缓解，并显著改善了HER2阳性转移性乳腺癌患者的生存时间，无疑是进一步夯实其二线治疗地位。

　　值得一提的是，无论患者激素受体状态、帕妥珠单抗经治与否、内脏转移与否、经治线数、伴稳定性脑转移与否，各亚组的OS获益趋势一致，T-DXd均较T-DM1表现出了更佳的疗效。既往公布的结果也显示，T-DXd在预设亚组中的PFS获益显著优于T-DM1。这可能提示，T-DXd在广泛人群中有显著的疗效获益，在选择T-DXd二线治疗HER2阳性乳腺癌时不需考虑疗效优势的获益人群。

　　另外，T-DXd还在HER2阳性乳腺癌中布局了DESTINY-Breast09研究，与目前标准一线治疗THP方案进行头对头比较，其研究结果的公布将使T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗中占据重要地位，能否取代THP方案值得期待。T-DXd还将治疗线数前移至HER2阳性乳腺癌新辅助（DESTINY-Breast11）和辅助治疗（DESTINY-Breast05）阶段，希望更多研究成果的公布为乳腺癌的治疗提供更多循证医学证据。

　　专家简介

　　

　　李恒宇教授

　　医学博士、副教授、副主任医师、硕士研究生导师

　　上海长海医院甲状腺乳腺外科主任

　　长江学术带乳腺联盟（YBCSG）副主任委员、秘书长

　　中国医师协会临床精准医疗专委会乳腺癌分会委员

　　中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员

　　中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组青年委员

　　中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年专家

　　上海抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

　　《Gland surgery》《中华乳腺病杂志》编委

　　主持国家自然科学基金、中国博士后科学基金、上海市自然科学基金、医学免疫学国家重点实验室课题、军队后勤重大项目子课题、院校课题10余项，通讯及第一作者发表SCI论文30余篇（15分以上1篇，5分以上6篇），国家发明专利第一发明人授权3项。参与DB09、Aphinity等多项多中心临床研究。

　　参考文献

　　[1].Hegg R, Chung WP, Im SA, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: Updated survival results of the randomized, phase 3 study DESTINY-Breast03. 2022 SABCS. GS2-02.

　　[2].Hurvitz SA, Hegg R, Chung WP, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: updated results from DESTINY-Breast03, a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2022 Dec 6:S0140-6736(22)02420-5.

　　[3].Verma S, Miles D, Gianni L, et al. Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2012 Nov 8;367(19):1783-91.

　　[4].Cortés J, Kim SB, Chung WP, et al. Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine for Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Mar 24;386(12):1143-1154.

　　[5].Tarantino P, Curigliano G, Parsons HA, et al. Aiming at a Tailored Cure for ERBB2-Positive Metastatic Breast Cancer: A Review. JAMA Oncol. 2022 Apr 1;8(4):629-635.

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