抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用专家共识（2020版）

　　1. Polatuzumab Vedotin（PV）PV由重组人源化CD79b（在绝大多数恶性淋巴瘤患者体内高表达的B细胞受体组分）单克隆抗体、可裂解接头和MMAE细胞毒性药物组成。一旦PV完成内吞、接头裂解，释放出的MMAE即可抑制细胞有丝分裂并诱导凋亡。

　　 ROMULUS Ⅰb～Ⅱ期研究（39例）显示，PV与利妥昔单抗联合治疗在复发或难治性弥漫大B细胞性淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma， DLBCL）患者的ORR和CR率分别为54%和21%，在滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma， FL）患者（20例）中则分别为70%和45%。此外，PV治疗在DLBCL人群中的中位PFS和中位OS分别为5.6和20.1个月，在FL患者中分别为15.3个月和未到达。ROMULUS研究者评估了PV+奥妥珠单抗在复发或难治性DLBCL（21例）和FL（23例）患者中的疗效，ORR分别可达52%和78%。在不适合进行造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplant， HSCT）的复发或难治性DLBCL患者中，P-BR方案（PV+苯达莫司汀+利妥昔单抗）经正电子发射计算机断层扫描评估的CR率（40%）显著高于BR方案（苯达莫司汀+利妥昔单抗；18%，P=0.026），疾病控制时间亦显著延长（分别为10.3和4.1个月，P=0.032），P-BR方案组患者的OS是BR组的近3倍（分别为12.4和4.7个月，P=0.002 3）。基于此研究结果，FDA和欧洲药品管理局已经分别授予PV治疗复发或难治性DLBCL突破性疗法认定和优先药物资格。

　　 PV与其他免疫治疗的联合方案亦在探索之中。GO29044是一项在初治DLBCL患者中使用PV-R-CHP方案（利妥昔单抗＋环磷酰胺+多柔比星+泼尼松）进行一线治疗的Ⅱ期单臂研究，对于国际预后指数（international prognostic index， IPI）2～5分的中高危DLBCL患者，PV-R-CHP方案可以达到89%的ORR率和77%的CR率。因此，为了证明PV-R-CHP方案能否优于标准R-CHOP方案（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松），全球多中心的Polarix研究在IPI≥2分的初治DLBCL患者中，将PV-R-CHP和R-CHOP方案进行了双盲随机对照研究，常见的PV相关不良反应包括白细胞减少症（40%）、贫血（11%）和周围感觉神经病变（9%）。2019年，FDA批准PV+苯达莫司汀+利妥昔单抗治疗难治或复发DLBCL。

　　 2. Trastuzumab Deruxtecan（TD）

　　 

　　 TD（DS-8201）由重组人源化抗HER-2 IgG1单克隆抗体曲妥珠单抗、可裂解肽基连接头和喜树碱类似物（CPT或称拓扑异构酶Ⅰ抑制剂）组成。同样剂量的TD在HER-2过表达和低表达的肿瘤中均具有良好疗效。

　　 （1）乳腺癌：DESTINY-Breast01 Ⅱ期研究（184例，其中52.7%为激素受体阳性）显示，在曾接受曲妥珠单抗和T-DM1治疗的HER-2阳性转移性乳腺癌患者中，TD治疗患者的ORR为60.9%（112例，95%CI为53.4～68.0），其中6.0%的患者为CR（11例），54.9%的患者为部分缓解（101例）。截至2019年8月1日，患者的中位缓解持续时间（duration of response, DOR）为14.8个月（95%CI为13.8～16.9），此外，在11.1个月的中位随访时间中，患者的中位PFS为16.4个月（95% CI为12.7～不可估计）。

　　 TD常见的≥3级不良反应包括中性粒细胞减少（20.7%）、贫血（8.7%）和恶心（7.6%）；间质性肺病（interstitial lung disease， ILD）的发生率为13.6%，1～2级 ILD发生率为10.9%，3～4级为0.5%，4例患者（2.2%）因ILD死亡，ILD需要引起特殊关注。

　　 

　　 （2）胃癌：DESTINY-Gastric01 Ⅱ期试验（187例）评估了TD对HER-2阳性晚期胃癌患者的疗效，研究纳入接受过至少2次治疗的HER-2阳性胃或胃食管交界处腺癌患者，所有患者随机分组，分别接受TD（6.4 mg/kg，每3周1个周期）或化疗治疗，结果显示，TD对比化疗可以显著改善患者的ORR（分别为51%和14%，P<0.001）和OS（分别为12.5和8.4个月；HR=0.59，P=0.01），最常见的≥3级不良反应包括中性粒细胞减少、贫血、白细胞减少和食欲降低，TD组共12例（10%）患者出现ILD或肺炎。

　　 2020年欧洲肿瘤医学协会公布DESTINY-Gastric01研究Ⅱ期结果显示，TD在HER-2低表达（免疫组化染色2+/原位杂交检测-）的胃癌和胃食管交界腺癌二线以上治疗也取得很好的疗效。TD尚未在中国获得批准相应的适应证。

　　 2019年，FDA批准TD用于治疗接受过≥2种抗HER-2疗法、HER-2阳性、无法切除或转移性乳腺癌成人患者。2020年，日本厚生劳动省批准TD用于治疗HER-2阳性不可切除性晚期或复发性胃癌患者。

　　 3. Sacituzumab Govitecan（SG）

　　 SG（IMMU-132）是将SN-38（伊立替康的活性代谢产物）通过其特异性位点以较高的药物抗体比与hRS7结合而成的ADC药物，其中hRS7是一种抗滋养层细胞表面抗原2（trophoblast cell surface antigen 2， TROP-2）的抗体。TROP-2是由TACSTD2基因编码表达的细胞表面糖蛋白，在多种肿瘤中过表达，包括乳腺癌、结肠癌和肺癌等，但在正常组织中表达较低。hRS7与TROP-2结合后可将高浓度的SN-38递送到癌细胞中，发挥抗肿瘤作用。

　　 IMMU-132-01研究（108例）显示，既往至少接受过2线治疗的转移性三阴性乳腺癌（metastatic triple-negative breast cancer， mTNBC）患者接受SG治疗的ORR为33.3%（95%CI为24.6～43.1），中位DOR为7.7个月（95%CI为4.9～10.8），最常见的不良反应包括（≥25%的患者）恶心、中性粒细胞减少、腹泻、疲劳、贫血、呕吐、脱发、便秘、皮疹、食欲下降和腹痛，SG还可引起严重的中性粒细胞减少和腹泻。

　　 Ⅲ期ASCENT研究（529例）对比了SG与医师选择的化疗方案（艾日布林、卡培他滨、吉西他滨或长春瑞滨）用于三线治疗mTNBC的疗效和安全性，其研究结果显示，在无脑转移的患者中，SG能够显著延长患者的PFS（分别为5.6和1.7个月；HR=0.41，P<0.000 1），同时OS也获得显著延长（分别为12.1和6.7个月；HR=0.48，P<0.000 1），而安全性与既往研究一致。

　　 2020年4月22日，FDA加速批准SG用于既往至少接受过2线治疗的转移性mTNBC。

　　 4. 吉妥珠单抗（Gemtuzumab Ozogamicin， GO）

　　 GO由重组人源化IgG4靶向CD33的单克隆抗体、含有对酸不稳定的腙类、对氧化还原敏感的二硫键的连接头和刺孢霉素衍生物（N-乙酰基-γ-刺孢霉素-二甲基）的细胞毒性药物组成。刺孢霉素是具有极强细胞毒性的烯二炔类抗生素，可通过与DNA小沟的结合使双链断裂并最终导致细胞死亡。

　　 2000年，基于3项Ⅱ期单臂研究（201、202、203研究）在CD33阳性复发性急性髓性白血病（acute myeloid leukemia， AML）患者中的阳性结果，FDA批准GO（9 mg/m 2，静脉输注，第1、15天两次给药）用于≥60岁且不适宜接受细胞毒性化疗的复发性CD33阳性AML患者。然而，上市后的Ⅲ期研究（SWOGS0106，637例）显示，与传统诱导化疗相比，患者并未从GO治疗中获得显著的治疗获益，并且出现严重的安全性问题（如高发的肝毒性和长时间的血细胞减少症）。出于有效性与安全性考虑，GO于2010年退出市场。然而，撤市后由独立研究者开展的后续临床研究（如ALFA-0701，n=280）显示，低剂量的分次给药策略（如GO 3 mg/m2，静脉输注，第1、4、7天给药）可以克服这一障碍。GO联合治疗组患者的3年无事件生存率较单用标准化疗组显著升高（分别为40.8%和17.1%；P=0.000 3），中位无事件生存时间亦显著延长（分别为15.6和9.7个月，P=0.002 6），同时，患者因不良反应所致的死亡风险并未增加。后续的AML-19研究（237例）中，低剂量分次给药策略在提升治疗有效性的同时，未增加不良事件发生率和相关死亡率。因此，2017年GO获得了FDA的重新批准。最常见的GO相关严重不良反应包括中性粒细胞减少症、血小板减少症和IRR。

　　 目前，FDA批准GO用于初诊CD33阳性成人AML和复发或难治性的CD33阳性、成人或≥2岁儿童AML。NCCN指南推荐，GO用于高危急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia， APL）的后线治疗，或与全反式维甲酸±三氧化二砷联合用于复发的APL，或与标准化疗方案（阿糖胞苷+柔红霉素）联合用于CD33阳性的AML。

　　 5. 奥英妥珠单抗（Inotuzumab Ozogamicin， IO）

　　 IO由重组人源化IgG4靶向CD-22的单克隆抗体、酸依赖性4-（40-乙酰基苯氧基）丁酸接头和刺孢霉素衍生物（N-乙酰基-γ-刺孢霉素-二甲基）组成。刺孢霉素是一类从土壤微生物环境中分离的强效DNA烷化剂。IO中的抗体组分具有高亲和力，与细胞表面CD22受体结合后，迅速胞吞内化并转运到溶酶体中，然后释放刺孢霉素与DNA小沟结合，导致双链断裂、细胞凋亡。

　　 Ⅲ期随机研究INO-VATE ALL是IO获批的关键研究（326例，首次或再次复发的ALL患者）。该研究证实，IO较标准化疗显著改善患者的CR率（分别为80.7%和29.4%，P<0.001），延长患者的持续缓解时间（分别为4.6和3.1个月，P=0.03）、中位PFS（分别为5.0和1.8个月，P<0.001）和中位OS（分别为7.7和6.7个月，P=0.04）。此外，与标准治疗组相比，IO治疗患者接受HSCT治疗的比例更高（分别为41%和11%；P<0.001）。IO组和标准治疗组中发生严重不良事件的百分比相似（分别为48%和46%），最常见的不良反应包括发热、血小板减少症、中性粒细胞减少症、转氨酶水平升高、恶心、头痛和疲劳等；与标准治疗组相比，IO组发生肝脏相关毒性反应（转氨酶水平升高、高胆红素血症和肝窦阻塞综合征）更常见，尤其是接受HSCT的患者发生肝窦阻塞综合征的风险更高。

　　 2017年，FDA和欧洲药品管理局批准IO用于治疗成人复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病。截至2020年10月30日，ClinicalTrials.gov仍登记了20多项探索IO其他治疗潜能的临床试验。

　　 6. Enfortumab Vedotin（EV）

　　 EV由重组人源化Nectin-4（一种黏附分子，通过招募钙黏蛋白和调节细胞骨架重排，在细胞黏附中发挥重要作用）单克隆抗体、酶裂解接头和MMAE细胞毒性药物组成。超过50%的尿路上皮样本中的Nectin-4蛋白表达呈阳性，且膀胱癌样本中的Nectin-4蛋白免疫组化检测水平最高。因此，Nectin-4对于尿路上皮癌是一个理想的ADC药物靶点。

　　 2019年美国临床肿瘤学会年会上公布的EV-201（Cohort 1）研究为EV的获批提供了关键临床试验数据，该研究入组的患者为既往接受含铂化疗与程序性死亡受体1（programmed cell death-1， PD-1）/程序性死亡受体配体1（programmed cell death-ligand 1, PD-L1）抑制剂联合治疗病情进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，评估了EV的疗效和安全性。有研究显示，无论患者是否出现PD-1、PD-L1抗体耐药或肝脏转移，EV治疗均能给患者带来良好的应答和生存获益，ORR可达44%，其中CR率达12%；中位DOR达7.6个月，中位PFS达5.8个月，中位OS长达11.7个月。EV常见的≥3级严重不良反应包括贫血（8%）、低钠血症（7%）、尿路感染（7%）和高血糖（6%）。

　　 2019年，FDA批准EV用于治疗曾经接受过含铂化疗和PD-1治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。