抗肿瘤药常“伤肺”又“伤心” 临床使用需警惕这几类药物

　　「伤肺」

　　抗肿瘤药物的不良反应种类众多，肺部是常见的受累器官，而这些肺损伤常被描述为多种临床综合征，其临床表现并不具有特异性。所以对于抗肿瘤药物所诱发肺毒性的理清非常重要。

　　

　　1.白消安

　　被用于治疗慢性髓系白血病，现常作为造血干细胞移植前预处理方案的一部分。白消安是第一个被报道的与肺毒性相关的细胞毒药物，有症状的肺损伤的发生率被认为不到 8%。

　　已报道的肺毒性包括急性肺损伤、慢性肺间质纤维化和肺泡出血，诱导的肺损伤的症状通常包括咳嗽和进展性劳力性呼吸困难，也可能出现发热和体重减轻。病程隐蔽，发生症状时间个体差异明显，较常见治疗超过 8 个月的患者中，可引起肺毒性风险增加的阈剂量大约为 500 mg。

　　2.卡莫司汀

　　亚硝脲类药物用于治疗淋巴瘤、脑肿瘤、黑素瘤和包括乳腺癌在内的其他实体瘤，包括卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀和氯乙基亚硝脲。卡莫司汀是应用最广泛的亚硝脲类药物，具有早发型（治疗 3 年内）和迟发性（治疗后 3 年以上）肺部毒性反应。 

　　卡莫司汀引起早发型纤维化和肺泡炎的发生率为低剂量时 1%，高剂量为 30%，也存在迟发纤维化。早发型肺部毒性反应的危险因素包括高剂量卡莫司汀（特别是剂量大于 1500 mg/m2）和同时使用其他导致肺毒性的药物。

　　3.甲氨蝶呤

　　作为叶酸拮抗剂，用于治疗肿瘤和炎症性疾病，具有多种给药方式都会引起肺损伤，一般认为是一种超敏反应，与剂量无关。最常见于低剂量口服甲氨蝶呤数周至数月后，但也在较短期的静脉或鞘内高剂量甲氨蝶呤用药之后，大多数在治疗的第一年内出现肺毒性表现。临床表现以亚急性表现最常见，表现为呼吸困难、咳嗽和发热。再次使用甲氨蝶呤时肺损伤复发的风险较高，所以应避免再次使用该药。

　　4.博来霉素

　　作为一种抗肿瘤抗菌药，主要用于各种鳞癌、生殖细胞肿瘤和霍奇金淋巴瘤。也是导致肺毒性最常见的抗肿瘤药物，有多达 10% 的治疗会导致致命的间质性肺纤维化，还可能诱发过敏性肺炎和机化性肺炎。

　　高龄及肾功能不全的患者发生博来霉素诱导性肺毒性的风险高，除非没有等效的替代性方案，不然这类患者应该尽量避免使用。较高剂量的博来霉素 (>400U) 会明显增加肺损伤风险，但在剂量小于 50U 时即有可能发生损伤。

　　通常博来霉素治疗后 1~6 月亚急性地发生，但也可能在治疗期间或治疗 6 个月后出现，肺毒性症状和体征包括干咳、呼吸困难、胸膜炎性或胸骨下胸痛、发热、呼吸过速、肺部湿啰音、肺限制性通气功能障碍和低氧血征。

　　5.吉西他滨

　　用于治疗胰腺癌和晚期非小细胞肺癌。有多达 23% 患者在治疗期间出现了呼吸困难，但只有小部分出现陪随影像学表现的严重呼吸困难、发热和咳嗽，发生时间中位数有报告为在化疗开始后 48 日，其严重肺毒性的发生率在 1%~2% 之间。由于其本身作用也会导致免疫抑制，其肺毒性的鉴别诊断中需要考虑机会性感染。

　　6.硼替佐米

　　用于治疗多发性骨髓瘤。约有 5% 的患者出现呼吸困难，其中有些严重间质性肺炎及肺动脉高压的病例报道，但由于其本身提高了患者机会感染的风险，所以一元论指向肺毒性的解释资料不足。一般不建议出现严重肺毒性和肺动脉高压症状的患者再次接受硼替佐米治疗。

　　抗肿瘤靶向药物

　　

　　图 1 分子靶向药物肺毒性（Saito Y, Gemma A. [J]. International journal of clinical oncology, 2012, 17(6)）

　　7.EGFR 抑制剂

　　吉非替尼和厄洛替尼是在我国上市的 EGFR-TKI，主要用于治疗晚期非小细胞肺癌。两者在亚裔人群中表现出相对较高的肺毒性，其中吉非替尼有报道为 2%~6%，厄洛替尼有报道为 1.8%，既往已有肺部疾病和吸烟者的风险较高。常表现为急性呼吸困难，伴或不伴咳嗽或低热，常在短期内加重。日本患者从用药至出现症状的中位时间为 24~31 日，影像存在广泛磨玻璃样浸润或肺实变常提示高死亡率。作为 EGFR-1 和 HER2(EGFR-2) 双重抑制剂的拉帕替尼诱发肺毒性的风险小。

　　8.Bcr-Abl 酪氨酸激酶抑制剂

　　此类最常见的伊马替尼肺部并发症常与水肿相关，严重肺损伤的发生率相对低。而作为二代药物达沙替尼的肺部副作用发生率较高，可表现为胸腔积液（10%~35%），肺动脉高压（0.45%），肺实质改变。曾出现肺毒性的患者 (PAH 除外，此类须永久药)，再次启用伊马替尼必须综合评价风险和收益，也可考虑低剂量达沙替尼再次给药。

　　9.单克隆抗体药物

　　单抗类抗体药物的导致肺毒性相对于 EGFR-TKI 类发生率都比较低，常见的可能相关的有曲妥珠单抗、利妥昔单抗、西妥昔单抗，一般不常见，但是可能危及生命。

　　10.雷帕霉素靶点（mTOR）抑制剂

　　包括依维莫司和替西罗莫司，常用于晚期肾细胞癌的治疗。肺炎是此类药物的已知的副作用，症状和体征包括胸腔积液、缺氧、咳嗽、呼吸困难和不适，重者存在明显的呼吸系统受损表现，但是一般停药后都能得到缓解。其中替西罗莫司报道的发生率在 0.5%~5% 之间，依维莫司的发生率在 8%~14% 之间，两者同样都以诱发的轻症肺炎要较重症肺炎常见。

　　「伤心」

　　抗肿瘤药除了会损伤肺部，还可以引起心脏毒性，表现为心电图异常、左心室射血分数（LVEF）下降、心律失常、非特异性ST-T 异常、心肌局部缺血等。致命的心脏毒性表现为充血性心力衰竭或急性冠脉综合征。

　　先说说四类可引起心脏毒性的抗肿瘤药。

　　1.蒽环类

　　蒽环类在抗肿瘤药中「伤」心的名声显赫。蒽环导致的心脏毒性与累及剂量密切相关，它可引起 LVEF 下降，QT 间期延长。

　　蒽环类抗肿瘤药主要有柔红霉素、阿霉素、表阿霉素；阿柔比星、伊达比星、吡柔比星等。

　　单次大剂量用药、静脉注射、纵膈放疗，与环磷酰胺、曲妥珠单抗、紫杉类合用心脏毒性增强。

　　1% 患者用药后立刻发生急性心脏毒性，表现为可逆性心脏收缩力一过性下降。1.6%～2.1% 患者在治疗过程中或结束后 1 年内可发生亚急性心脏毒性。1.6%～5% 患者在治疗结束 1 年以上发生慢性心脏毒性。

　　多柔比星剂量为500～550 mg/m2 时，心脏毒性发生率为4%～36%，剂量超过550 mg/m2 时，心衰的发生率显著升高。450 mg/m2 的多柔比星是临床确认的最高上界的累积量标准。

　　表柔比星是多柔比星的衍生物，抗肿瘤活性与多柔比星相似，但对化疗的耐受性更好、心脏毒性更低。累积剂量900 mg/m2  时心衰发病率为 3%，累积剂量1000 mg/m2 时心衰发病率为10%，剂量越大心衰率越高，900 mg/m2 为最大治疗量。

　　此外，患者有如下蒽环类药物累积剂量暴露史则应考虑存在心脏功能风险：阿霉素 > 500 mg/m2、脂质体阿霉素 > 850 mg/m2、表阿霉素 > 720 mg/m2、米托蒽醌 > 120 mg/m2。

　　2.曲妥珠单抗

　　4.1% 患者可发生可逆性的心功能不全，与合并使用蒽环相关。

　　曲妥珠单抗是常用的靶向药物，心脏毒性发生率为 2%～7%，主要为收缩蛋白（肌原纤维）水平上改变，患者表现为劳力性呼吸困难、肺水肿、外周水肿。

　　曲妥珠单抗相关心脏毒性可逆，无剂量依赖性，停药后可恢复，因而大部分患者仅需随诊观察。

　　3.5-Fu

　　心脏事件发生率为 1%～68%，通常在用药后 2～5 天发生，68% 患者有心肌缺血的心电图改变。

　　曾有报道卡培他滨导致心肌缺血或心肌梗死的病例。卡培他滨导致心肌毒性的发生率为 5.5%，与冠状动脉血栓、动脉炎有关。

　　4 紫杉醇

　　虽然紫杉类药物最常见的不良反应是过敏，但也有约 14% 患者发生了心脏毒性，76% 是窦性心动过速，5% 患者有心肌缺血的表现，无症状时仅需要临床观察。

　　目前心脏专科医师对肿瘤治疗和药物的使用不熟悉，考虑心脏毒性这个问题的角度与肿瘤科医师有差异，而肿瘤科医师对于心脏毒性机制及防治知识也较陌生。因此，强强联合才是王道，让肿瘤患者不再「伤」心。