三问阿兹夫定：新冠口服药网售闪退背后临床实验结果更重要

　　·药不能乱吃，也不能乱买。

　　·目前阿兹夫定的详尽的临床试验结果还没有完全披露。根据真实生物招股说明书中对阿兹夫定治疗新冠肺炎的疗效说明来看，阿兹夫定的治疗效果主要体现在轻症患者的病毒载量降低，及中度患者的症状缓解上。病毒载量最终转阴时间缩短、重症及死亡率下降等方面，与对照组相比没有显著统计学差异。

　　我国首个口服新冠药物阿兹夫定短暂上线网售后迅速下架，国家药监局已通知阿兹夫定不允许线上线下零售。一问发现实际上是针对艾滋病患者开放的处方药：“海王星辰线上售卖的阿兹夫定片实为我司抗HIV-1适应证药品”？阿兹夫定到底是用来治疗什么的，为什么不能网售呢？本篇内容帮助各位理解抗病毒小分子药物，特别是核苷类似物的医疗应用。

　　药物是治疗患者的当务之急，疫苗是预防疾病的长久之计，自新冠疫情以来，疫苗和特效药物研发一直是各国医药行业竞逐的重地。氯喹、瑞德西韦、连花清瘟胶囊，各种有望治疗新冠肺炎病毒感染的药物不断被提出，也不断遭到质疑。

　　一问：阿兹夫定是种什么药？

　　阿兹夫定（Azvudine）是由郑州大学和真实生物联合研发的、常俊标教授作为发明人的1.1类创新药物，最初附条件批准上市，用于治疗艾滋病患者，并被纳入2021版《中国艾滋病诊疗指南》。在2020年新冠疫情暴发初期，被开发成新冠药物。于2022年7月获得国家药监局紧急附加条件批准，是中国紧急批准授权使用的唯一一款国产新冠口服药。此外，唯二获批的新冠口服药是辉瑞公司生产的新冠小分子口服药奈玛特韦片/利托那韦片：帕克洛维（Paxlovid）。

　　截至目前，我国新冠口服药获批情况。本文作者供图

　　要想达到药物治疗传染病的目的，必须在不伤及人体的条件下，特异性地针对病原体特有成分或特有生物学过程（作用靶点）加以干扰或阻断，从而抑制病原体的感染过程或杀死病原体，以达到清除病原体的目的。病毒是一类没有细胞结构的专性胞内寄生微生物，其生命周期均在宿主细胞内部进行。病毒自身基因组大小和蛋白质数量远远小于细胞生物，其复制周期中依靠劫持宿主细胞的生物学功能，达到复制自身的目的。因此，病毒的药物治疗靶点相对较少，且难以利用，绝大多数病毒病没有特效药物。即便如此，针对一些重大的病毒病，比如流感、艾滋病、病毒性肝炎等，人们开发了一些直接抗病毒小分子药物，这些小分子药物是针对关键的病毒特异性靶点及复制环节发挥阻断作用，从而抑制病毒的复制的，这些靶点或环节包括但不限于病毒基因组复制酶及其复制过程（核苷类似物，或非核苷类似物聚合酶抑制剂）、病毒表达的蛋白酶及其蛋白质切割活性（蛋白酶抑制剂）、整合酶（整合酶抑制剂）、病毒的出芽及释放过程等（神经氨酸酶抑制剂）等。聚合酶抑制剂和蛋白酶抑制剂应用最广泛。直接抗病毒小分子药物的突出应用体现在丙型肝炎病毒的治疗中。丙型肝炎的核苷类似物药物索磷布韦（Sofosbuvir）对个别基因型的丙型肝炎具有98%以上的治愈率，其研发和使用标志着人类能够真正治愈一种病毒性传染疾病。与索磷布韦类似，阿兹夫定也是一种核苷类似物型的小分子直接抗病毒药物，其作用靶点是病毒的复制酶。

　　生命遗传信息的物质基础是核酸，遗传信息的读取和传递是依照核酸中的碱基互补配对原则进行的。核酸是由核苷酸聚合而成，核苷酸结构包括碱基、核糖或脱氧核糖及磷酸。基因组核酸中碱基的序列就是众生拼死拼活传递的“生命之书”。病毒也不例外。病毒基因组的复制离不开复制酶。复制酶获取并识别核苷酸，通过碱基互补配对的原则，依照模板链，来合成新的核酸单链。而核苷类似物是一类与天然核苷酸的结构类似的小分子。如果有与天然核苷酸结构类似的小分子，蒙骗了复制酶，使复制酶错误地把核苷类似物连接到新合成的核酸单链中，那么这条核酸单链就会因为核苷类似物的掺入而提前终止（核苷类似物也可以通过结合并抑制聚合酶的活性、或者掺入到新生链并造成大量突变的方式干扰病毒复制）。用更狡黠的比喻来说，结构类似物发挥作用的方式就像用断在锁眼里的钥匙一样：断掉的钥匙与正常的钥匙结构类似，断掉的钥匙占据锁眼之后，既不能拔除，又不能转动开锁，从而阻止钥匙插入和打开锁的正常过程。

　　核酸、碱基及核苷类似物。核酸包括DNA和RNA两种，各有四种碱基。碱基间以A=T或C≡G的配对原则进行互补配对，RNA中U取代T。核苷类似物小分子药物中包含与碱基（绿色）及核糖（红色）相同或相似的分子结构，可以模拟正常的核苷酸掺入到病毒基因组复制的新生链中。本文作者供图

　　和其他新冠候选药物一样，阿兹夫定及其类似物在研发之初及早期文章报道中，主要检测其对HIV、HCV等病毒复制的抑制作用，直到新冠疫情肆虐后才转而研究其抑制新冠病毒SARS-CoV-2的药用价值。这是因为核酸复制过程是所有生命均需进行的生物学过程，也是病毒复制的关键环节。而病毒的复制酶结构有一定的相似性，特别是具有逆转录过程的病毒（HIV、HBV）或RNA复制酶（HCV、SARS-CoV-2）之间。因此，一种核苷酸类似物可能对数种病毒复制具有抑制作用。

　　公司在阿兹夫定抗病毒方面应用的药物研发进度。新冠疫情的出现意外地成为生物医药领域研发应用的“催化剂”，比较成功的例子是mRNA疫苗的应用。本文作者供图

　　阿兹夫定的抗病毒机制。阿兹夫定结构与胞嘧啶核苷酸类似，可以通过RNA复制酶掺入新的病毒RNA中，但是阿兹夫定的核糖部位缺少RNA链进一步延伸的基团，导致RNA复制的提前终止，达到抑制RNA病毒基因组复制，进而抗病毒的作用。【1】本文作者供图

　　二问：已批准的新冠特效药安全有效吗？

　　新药研发是一个脑力密集、技术密集、人力密集、财力密集，耗时漫长、审批复杂的过程。抗病毒药物更是如此。真心和磨难可以感动上苍，但不能感动药监局。研究者必须以完备的数据证明自己的候选药安全又有效。但也有先上车再补票的例外情况。《药品管理法》第26条规定：对治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病以及公共卫生方面急需的药品，药物临床试验已有数据显示疗效并能预测其临床价值的，可以附条件批准，并在药品注册证书中载明相关事项。《药品注册管理办法》第63条规定：对附条件批准的药品，持有人逾期未按照要求完成研究或者不能证明其获益大于风险的，国家药品监督管理局应当依法处理，直至注销药品注册证书。我国现在获批的新冠肺炎治疗口服药均属“附条件批准”，但要求限期补充更多临床数据。由此来看，已批准的新冠特效药安全有效吗？这个问题还有待回答。至少目前来看，还没有提供足够的证据证明其安全和有效性。

　　洛匹那韦利托那韦片（克力芝）是一种用于治疗HIV感染的蛋白酶抑制剂，曾被寄厚望于治疗新冠肺炎。但根据，中日友好医院副院长曹彬发表在《新英格兰医学杂志》上的临床实验结果【2】，及清华大学医学院丁强教授在plospathogens杂志上发表的细胞模型数据【3】表明，洛匹那韦对新冠病毒感染的治疗是无效的。

　　同为蛋白酶抑制剂，帕罗维德的主要抗病毒药物成分是针对SARS-CoV-2主蛋白酶（Mpro，又称3CLpro）的蛋白酶抑制剂奈玛特韦（nirmatrelvir），它可以通过抑制病毒的复制中必需的病毒蛋白裂解成熟过程，发挥抗病毒作用。与利托那韦联用可提高奈玛特韦稳定性，更好地维持血药浓度。Ⅲ期临床实验表明帕罗维德可以显著降低重症高危人群的死亡率（入组超过两千人，治疗组发生死亡率0.7%，安慰剂组是6.5%）。【4】今年8月发表在《新英格兰医学杂志》的一篇文章中得出结论：接受帕罗维德治疗能明显降低年长感染者的住院率和死亡率，但在40-64岁的相对年轻参与者中，却未表现出明显得益。【5】

　　目前阿兹夫定的详尽的临床试验结果还没有完全披露。根据中国医学科学院药物研究院院长蒋建东院士介绍：“阿兹夫定治疗新冠攻关组，由真实生物主持，中国医学科学院负责药理、药效和药代研究，其中，中国医学科学院院长王辰院士负责临床研究，北京地坛医院、武汉中南医院等10多家医院参与其中。”蒋建东院士对阿兹夫定治疗新冠肺炎的效果表示乐观：“阿兹夫定治疗新冠轻、重症都非常有效。”阿兹夫定的疗效主要体现在降低病毒载量和改善临床症状方面（首次给药后第7天临床症状改善的受试者比例阿兹夫定组为40.43%，而安慰剂组为10.87%）。蒋院士强调了阿兹夫定能通过抑制新冠病毒复制和激活胸腺功能两个机制达到治疗目的：“阿兹夫定在胸腺完成三次磷酸化，把胸腺里的病毒给清除了，保护了免疫系统，而免疫系统也产生了抗病毒的作用。”【6】胸腺是不是SARS-CoV-2感染并导致疾病的主要器官？胸腺中病毒清除或阿兹夫定在胸腺中特异性激活对治疗有否帮助？这些都是需要进一步确认和研究的问题。

　　根据真实生物招股说明书中对阿兹夫定治疗新冠肺炎的疗效说明来看，【7】阿兹夫定的治疗效果主要体现在轻症患者的病毒载量降低，及中度患者的症状缓解上。病毒载量最终转阴时间缩短、重症及死亡率下降等方面，与对照组相比没有显著统计学差异。与帕罗维德类似，在中重症中应用这些药物，可能获得更可观的获益。在暴露后预防与轻症治疗上，获益恐不大。

　　三问：可以自己购买阿兹夫定备用或用药吗？

　　不能。

　　根据现行防疫政策，新冠病毒感染者有义务主动上报情况，并服从隔离、救治规定，不能知情不报，更不可能私自治疗。阿兹夫定是紧急授权批准的处方药，应遵循治疗指南，在专家指导下用药。况且该药品对妊娠期、哺乳期妇女及肝、肾功能障碍者或有损伤。

　　不论从治疗指南的规定、获益和风险评估，还是新冠药物自身特性来看，新冠药物均主要供给高龄老人、重症患者等使用，不适合个人购买和使用。

　　（作者李庆超，系中科院微生物学博士，研究生期间于中科院上海巴斯德所从事病毒学研究，现为山东师范大学生命科学学院教师）

　　参考文献：

　　【1】https://www1.hkexnews.hk/app/sehk/2022/104646/documents/sehk22080402058_c.pdf

　　【2】https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2001282

　　【3】https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1009439#ppat.1009439.ref035

　　【4】https://www.cn-healthcare.com/article/20220117/content-565207.html

　　【5】https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2204919

　　【6】http://www.phirda.com/artilce_27130.html

　　【7】https://www1.hkexnews.hk/app/sehk/2022/104646/documents/sehk22080402058_c.pdf