柳叶刀子刊｜最新变异株已对目前所有单克隆抗体耐药

　　#头条创作挑战赛#

　　疫苗接种是预防COVID-19大流行的关键策略，由于其可诱导中和抗体应答和T细胞相关免疫，从而显著降低发展为重症疾病的风险。然而，免疫功能低下的个体（如由于合并症、高龄或免疫抑制治疗）可能无法产生完全的适应性免疫应答，因此仍然易感。

　　对于高危个体，单克隆抗体（mab）或mab鸡尾酒疗法常被用于临床上的预防或治疗。美国食品药品管理局（FDA）或欧洲药品管理局（EMA）目前批准的所有单克隆抗体均以刺突蛋白（S蛋白）为靶点。

　　在COVID-19大流行期间，多个SARS-CoV-2谱系进化出了使其对某些单克隆抗体产生部分或完全耐药性的突变。因此，只有少数单克隆抗体仍然适用于高危个体的治疗，例如：bebtelovimab对多个奥密克隆亚系表现出高疗效。然而，最近一篇发表在柳叶刀子刊《THE Lancet Infectious Diseases》的文章：Omicron sublineage BQ.1.1 resistance to monoclonal antibodies，却犹如晴天霹雳一般给当前的新冠单克隆抗体研究“当头一棒”。

　　

　　该研究发现，新的奥密克戎亚系在bebtelovimab和其他单克隆抗体识别的表位内携带其他S蛋白突变。新的亚系包括BA.4.6（使全球数个国家的发病率增加）、BA.2.75.2（导致印度的发病率增加）、BJ.1（主要在印度和孟加拉国观察到）和BQ.1.1（在美国和欧洲的发病率不断增加）。其中，奥密克戎新亚型BQ.1.1对目前所有正在临床研究或授权使用过的单克隆抗体耐药。

　　该研究比较了以下几种单克隆抗体对奥密克戎亚系BA.1、BA.4-5、BA.4.6、BA.2.75.2、BJ.1和BQ.1.1的中和作用。目前正在临床使用的单抗或单抗鸡尾酒、临床使用已被限制或停用的单抗以及目前正在临床试验中进行评估的单抗。该研究使用代表合适模型的假病毒颗粒（pp）研究了SARS-CoV-2进入细胞及其中和作用。

　　研究发现：

　　携带BA.1 S蛋白的假病毒颗粒（BA.1pp）:

　　被bebtelovimab、adintrevimab和cilgavimab - tixagevimab有效中和；

　　被tixagevimab、romlusevimab、sotrovimab和amubarvimab - romlusevimab中度中和（EC50 100 ~ 1000 ng/ml）；

　　被casirivimab、cilgavimab、amubarvimab和casirivimab - imdevimab弱中和（EC50 1000 ~ 10 000 ng/ml）。

　　BA4-5pp：

　　被bebtelovimab和cilgavimab有效中和；

　　被imdevimab和cilgavimab - tixagevimab中度中和；

　　被amubarvimab、romlusevimab、sotrovimab、casirivimab-imdevimab和amubarvimab - romlusevimab低中和。

　　BA.4.6pp：

　　bebtelovimab产生了有效的中和作用；

　　而imdevimab、amubarvimab、casirivimab-imdevimab、cilgavimab-tixagevimab和amubarvimab- romlusevimab的中和作用较差。

　　使用BA.2.75.2pp时：

　　bebtelovimab产生了有效的中和作用；

　　而regdanvimab和sotrovimab产生了较差的中和作用。

　　对于BJ.1pp，测试的单抗或单抗鸡尾酒均未产生高中和作用

　　casirivimab、tixagevimab、sotrovimab和cilgavimab-tixagevimab表现出中度中和作用；

　　而amubarvimab、casirivimab-imdevimab和amubarvimab-romlusevimab产生的中和作用较差。

　　最后，测试的单克隆抗体或单克隆抗体鸡尾酒均未对BQ.1.1pp产生明显的中和作用。

　　

　　该研究的数据显示，新出现的奥密克戎亚系对大多数（即BA.4.6, BA.2.75.2和BJ.1）或全部（BQ.1.1）临床使用的单克隆抗体耐药。因此，在全球BQ.1.1正在传播的地区，在高危患者中，单克隆抗体单独治疗可能不会产生治疗益处，这提示应考虑其他治疗方案（如paxlovid或molnupiravir）。

　　此外，该研究提示当前迫切需要新型广谱活性单克隆抗体用于高危患者的预防性或治疗性治疗。

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