同一个免疫检查点，两款上市药物，自免和癌症的“一体两面”

　　最熟悉的靶点：CTLA-4，两款国内上市的药物：阿巴西普和伊匹木单抗，阐述一个问题：自身免疫性疾病和癌症本是“免疫系统异常”的“一体两面”。

　　自身免疫性疾病是由针对自身抗原的免疫应答引起，而癌症则是免疫系统对恶性细胞没有足够的反应，归因都是免疫系统异常。但是多年来，自身免疫和癌症一直被认为是两个独立的研究领域.....

　　

　　一个硬币的两个面 . 图片来自：Front. Immunol. 2022. 13: 793234.

　　CTLA-4的两个药

　　BMS以CTLA-4这个经典的免疫检查点，上市了两款经典的药物，治疗自身免疫性疾病的阿巴西普和治疗肿瘤的伊匹木单抗。

　　阿巴西普治疗类风湿关节炎（RA）

　　

　　阿巴西普（abatacept）是一种可溶性融合蛋白，是由人源CTLA-4细胞外功能区与经过修饰的人源IgG1 Fc片段（铰链区-CH2-CH3结构域）组成。

　　2020年8月9日，先声药业与BMS联合在中国大陆上市。

　　国内适应症

　　类风湿关节炎（RA）

　　本品与甲氨蝶呤合用，用于对改善病情抗风湿药（DMARDs），包括甲氨蝶呤（MTX）疗效不佳的成人中重度活动性类风湿关节炎。

　　与甲氨蝶呤联合用药时，可以减缓患者关节损伤的进展速度（X线检测），并且可以改善身体机能。

　　本品不推荐与TNF拮抗剂合用，也不建议与其他生物制剂类类风湿关节炎（RA）治疗药物合用，如阿那白滞素。

　　最严重的不良事件是严重感染（肺炎等可能导致停药） 和恶性肿瘤（尤其是肺癌和淋巴瘤） 。

　　需要临床干预（中断或停用本品）的最常见不良反应为感染。其中，需要中断治疗的最常见感染为上呼吸道感染（1.0%）、支气管炎（0.7%）和带状疱疹（0.7%）；需要停药的最常见感染为肺炎（0.2%）、局部感染（0.2%）和支气管炎（0.1%）。

　　伊匹木单抗治疗肿瘤

　　伊匹木单抗（Ipilimumab），是一种全人抗CTLA-4单克隆抗体（IgG1κ）。

　　

　　国内上市适应症

　　恶性胸膜间皮瘤（MPM）：本品联合纳武利尤单抗用于不可手术切除的、初治的非上皮样恶性胸膜间皮瘤成人患者。

　　该适应症是基于CheckMate-743研究中非上皮样恶性胸膜间皮瘤受试者的分析结果给予的附条件批准。该适应症的完全批准将取决于后续开展临床试验证实本品在中国人群的临床获益。

　　不良反应：报告的免疫相关炎症包括肝炎、肺炎、心肌炎等。

　　作用机制的差异

　　

　　阿巴西普

　　阿巴西普是CTLA-4的细胞外功能区与经过修饰的人源IgG1 Fc片段（铰链区-CH2-CH3结构域）组成的融合蛋白。修饰的Fc片段，降低不需要的ADCC和CDC功能。

　　阿巴西普是一个可溶性的CTLA-4-Ig融合蛋白，其与APC细胞上的B7亲和力高于CD28，故可以优先结合CD80和CD86，阻断了CD28-CD80/CD86共刺激信号通路，抑制T细胞活化，达到治疗T细胞自身免疫性疾病的目的。

　　和健康人相比，类风湿性关节炎患者的B细胞表达更高的CD80/CD86，所以阿巴西普证实可以减少患者体内的CD38+ and/or CD27+ memory B细胞，减少自身抗体的分泌。

　　伊匹木单抗

　　伊匹木单抗是CTLA-4抗体，阻断CTLA-4与CD80/CD86结合，从而实现T细胞的重新活化，恢复抗肿瘤免疫。

　　国内附加条件上市依据CheckMate-743研究（Lancet . 2021）。研究结果：共纳入713例患者，605例随机分配到纳武利尤单抗加伊匹木单抗组（n=303）或化疗组（n=302）。在预先设定的中期分析中（中位随访：29·7个月），纳武利尤单抗+伊匹木单抗 vs 化疗，显著延长mOS（18.1个月 vs 14.1个月）。纳武利尤单抗+伊匹木单抗组的2年总生存率为41%，化疗组为27%。纳武利尤单抗+伊匹木单抗组中，30%报告了3~4级治疗相关不良事件，3例（1%）治疗相关死亡（肺炎、脑炎、心力衰竭）。

　　简评：CTLA-4是一个经典的免疫检查点，BMS以一个靶点，两个不同的开发策略（融合蛋白和单克隆抗体），上市了两款药物，分别针对两大顽疾（自免和肿瘤）。但是不良反应正好相反，阿巴西普严重不良反应是肿瘤，伊匹木单抗是免疫相关炎症。一个硬币，两个面，无法割裂思考。

　　希望我们可以不“死卷”一条路，不死磕一个方向。

　　参考资料

　　Rowshanravan et al. Blood. 2018; 131(1): 58–67.

　　Gazeau P, et al. Clinic Rev Allerg Immunol 2017; 53: 166–76.

　　Paul Baas, et al. Lancet . 2021; 397(10272): 375-386.

　　伊匹木单抗注射液说明书

　　阿巴西普注射液说明书

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