Angew:华南理工江焕峰课题组通过钯催化串联环化反应构建苯并[5-6-5]四环
导读
近日,华南理工大学江焕峰课题组在Angew. Chem. Int. Ed.上报道了钯催化经由aza-Wacker氧化、C-H活化、协同环合、酰胺缩合等的串联环化反应,以高非对映选择性实现了一系列含有苯并[5-6-5]四环并环骨架化合物的高效合成,并通过该反应实现了一些药物分子的后期修饰,文章链接DOI: 10.1002/anie.202215020
正文
[5-6-5]三环并环骨架广泛存在于seneciobipyrrolidine、neostenine、glochidine等具有生理活性的许多天然产物之中,因此,发展构建该类多环并环骨架的简洁高效方法引起了合成化学 家的高度关注。华南理工大学江焕峰课题组运用钯催化串联环化的策略,从简单易得的原料苯胺和3-丁烯酸出发,通过对邻菲罗啉配体2,9-位取代基的调控,经由 aza -Wacker氧化、C-H活化、协同环合、酰胺缩合等串联过程,以高非对映选择性一步实现了一系列含有苯并[5-6-5]四环并环骨架化合物的高效合成。
图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.
在最优反应条件下,作者考察了不同取代的芳香胺的适用范围。结果表明,苯胺不论带有供电子基团还是吸电子基团,串联反应均可以较好地发生。底物上的卤素、羧酸酯、硼酸酯、酰胺等相对敏感的取代基都能够较好地兼容,有利于产物分子结构的进一步修饰。运用该反应,还可实现药物分子氨鲁米特、西孟旦、拉帕替尼或其中间体的后期修饰。
图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.
在反应机理研究方面,作者开展了一系列中间体排除验证实验和氘代实验,为反应涉及到的亲核钯化- β-H消除,迁移插入- β-H消除等基元步骤的立体化学假设提供了有利的实验证据支撑。分子间KIE实验和平行KIE实验的结果表明反应中涉及到的C-H活化步骤并不参与反应的决速步。
图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.
结合上述机理验证实验,作者还与中山大学柯卓锋课题组合作,通过理论计算对机理进行了近一步研究和完善。从结果可以看出:1)3-丁烯酸、金属钯催化剂、邻菲罗啉配体三者作用形成的五元桥钯环对于反应的启动起到关键的作用;2)相较于传统的分步路径,反应经由一个新颖的外球模型下的协同环化过程一步直接构建反应中核心的苯并[5-6]三环并环,同时由于空间位阻的影响,该协同环合过程表现出良好的非对映选择性;3)反应过程中产生的钯氢金属活性物种的氧化路径具有明显的放热特征,可显著促进反应的顺利进行。
图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.
总结
华南理工大学江焕峰课题组利用廉价易得的苯胺和3-丁烯酸作为原料,通过钯催化串联环化策略,构建了一系列苯并[5-6-5]四环并环骨架。该一锅法方法在温和反应条件下实现了多个化学键和四环并环骨架的一步构建,具有较高步骤和原子经济性。该项工作的实验部分由华南理工大学江焕峰团队的刘超、谭相文、詹灵芝完成,计算部分由中山大学柯卓锋团队的靖亚茹博士完成。该研究工作得到了国家自然科学基金、广东省重点领域研发项目等课题的资助。
文献详情:
Chao Liu, Xiangwen Tan, Lingzhi Zhan, Yaru Jing, Wanqing Wu, Zhuofeng Ke*, Huanfeng Jiang*. Palladium-Catalyzed Cascade Cyclization for the Synthesis of Fused Benzo-Aza-Oxa-[5-6-5] Tetracycles. Angew. Chem. Int. Ed. 2022, https://doi.org/10.1002/anie.202215020
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