Adv Sci ｜ 段友容团队开发四臂PEG／拟肽缀合物通过阻断DR6／APP蛋

　　血行转移是肿瘤转移的主要途径之一，其复杂的病理过程和分子机制导致目前尚缺乏有效的药物用于抗血行转移临床治疗。近两年电影先生相关机制研究表明，肿瘤细胞高表达的淀粉样前体蛋白（Amyloid Precursor Protein，APP）与血管内皮细胞表面死亡受体（Death Receptor 6，DR6）结合，能够诱导血管内皮细胞的程序性坏死，从而促进肿瘤细胞的外渗和转移。然而，针对血液循环系统中的蛋白质-蛋白质相互作用进行药物的设计开发极具挑战性。

　　近日，上海交通大学医学院附属仁济医院上海市肿瘤研究所段友容团队在Advanced Science杂志上发表题为“Multi-Arm PEG/Peptidomimetic Conjugate Inhibitors of DR6/APP Interaction Block Hematogenous Tumor Cell Extravasation”研究论文，报道了首例DR6/APP蛋白质-蛋白质相互作用抑制剂，并在抗肿瘤血行转移治疗中表现出优异的治疗效果和安全性。

　　在该研究中，研究团队首先采用噬菌体（M13 phage）展示文库筛选技术获得24个与DR6蛋白具有较高结合力的肽类先导化合物，并采用微量热泳动仪（MST）定量分析了24个肽类小分子与DR6蛋白的结合力，选取了AHP-12等4个结合力最强的小肽分子进行深入结构优化。进一步研究发现，用D-氨基酸取代L-氨基酸，并按照L-构型多肽的C端→N端方向逆序合成，从而得到逆序D-构型（D-retro-inverso）多肽AHP-DRI-12，该拟肽小分子不仅具有更强的DR6蛋白结合力，在血液中的稳定性也明显增强。接着，研究团队采用“八爪鱼多价策略”，将拟肽小分子AHP-DRI-12与四臂PEG5k结合，最终获得四臂PEG/拟肽缀合物PEG-tAHP-DRI。与小分子拟肽相比，缀合物分子与DR6蛋白的结合力增强4倍，并在药代动力学分析中表现出优异的性质，极大地增加了其在血液中的循环时间，从而克服了小肽分子在血液中体内滞留时间短的瓶颈问题。最后，研究团队在肿瘤细胞和多个小鼠血行转移模型实验中证明，缀合物PEG-tAHP-DRI能够通过抑制DR6/APP相互作用，缓解肿瘤细胞诱导的血管内皮细胞程序性坏死，从而有效抑制肿瘤细胞血行转移。同时在初步安全性评价中还表明，该缀合物分子对小鼠没有明显毒副作用，对DR6相关通路也无明显影响，为其后续临床应用提供了基础。

　　这项研究不仅证明了利用DR6/APP相互作用作为抗肿瘤血行转移治疗靶点的可行性，而且还为聚合物-拟肽缀合物类分子的药物设计提供了有效的研究思路。

　　文章通讯作者为上海交通大学附属仁济医院上海市肿瘤研究所段友容教授，上海交通大学附属仁济医院海洋药物重点实验室林厚文教授，廖洪泽副研究员，第一作者为课题组博士研究生王丽婷和助理研究员沈庆。

　　原文链接：

　　https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202003558

　　制版人：琪酱