中国重症肌无力研究进展近十年回顾与展望

　　为喜迎二十大胜利召开，空军军医大学唐都医院受邀为中国神经免疫学杂志专栏“一切为了人民健康，我们这十年”撰写约稿专论，唐都医院神经内科副主任常婷通过大数据分析，开展《中国重症肌无力研究进展近十年回顾与展望》论文研究，总结了近10年来中国重症肌无力诊治和研究现状并对未来做出展望。

　　说明：本文章内容由空军军医大学唐都医院李柱一教授提供。

　　中国重症肌无力研究进展近十年回顾与展望

　　常婷 李柱一

　　摘要:近十年来,我国在重症肌无力(myastheniagravis,MG)研究领域表现活跃,创新成果不断涌现,来自我国的MG临床试验注册项目持续增长,部分高质量临床试验产生的循证证据受到全球瞩目。其中,首个基于全 国人群的中国 MG发病率、死亡率和经济负担的研究在柳叶刀子刊发布,填补了我国及全球 MG 流行病学研究 领域中国数据的空白。此外,靶向免疫治疗在 MG领域内取得了突破性进展,多个创新药物临床试验研究成果 问世,改变了 MG新药研究方向和循证治疗的格局,使我国 MG研究从以低级别循证医学证据及专家观点为主, 逐渐向高级别循证医学证据转化。随着我国对罕见病防治的支持力度不断加大,我国针对 MG的诊断和治疗水 平有了明显提高。现就我国近十年来有关 MG的研究数据,包括发文质量和数量、研究热点、抗体检测、个体化精准治疗以及靶向治疗等研究进展,尤其是一些推动 MG领域跳跃式发展的标志性研究进行总结,并对 MG 未来研究方向进行展望。

　　关键词:重症肌无力;文献分析;诊断;个体化治疗

　　中图分类号:R746.1 文献标识码:A 文章编号:1006-2963 (2022)05-0349-07

　　近十年来,针对重症肌无力(MG)的研究进入 了快速发展时期,研究数量迅速增长,研究质量逐 步提高。我国在 MG 研究领域表现活跃,创新成 果不断涌现。根据 Clinicaltrials.gov网站数据,截 至2022 年 8月,来自我国的 MG 临床试验增长至 24项,全部为近十年新注册项目,部分高质量临床 试验产生的循证证据受到全球瞩目。其中,首个基 于全国人群的中国 MG 发病率、死亡率和经济负 担的研究在柳叶刀子刊发布,填补了我国及全球 MG 流行病学研究领域中国数据的空白。2015年 以后,靶向免疫治疗在 MG 领域内取得了突破性 进展,多个创新药物临床试验研究成果问世,改变 了 MG 新药研究方向和循证治疗的格局。由中国 企业自主研发、中国神经病学专家领导、专注于中 国 MG 患者的巴托利单抗治疗 MG 的3期临床试 验已完成入组(NCT05039190);全球首个由中国 研究者发起、评估托珠单抗治疗 MG 的多中心、随 机对照研究开始招募受试者(NCT05067348)。近几年来,我国对罕见病防治的支持力度不断 加大,出台了一系列罕见病相关政策,罕见病的诊 断和治疗水平有了明显提高。得益于此,越来越多 领域的专家(如胸腔外科和免疫学)开始关注 MG, 学科交叉促进了 MG 基础和临床研究的快 速 发 展,取得了大量研究成果,深入总结和分析这些成 果将有助于研究者把握下一个十年的研究方向,取 得 MG 诊疗的不断突破。本文对我国近十年来有 关 MG 的研究数据,尤其是一些推动 MG 领域跳 跃式发展的标志性研究进行总结,并对 MG 研究 进行展望。

　　

　　

　　

　　

　　

　　

　　

　　1 我国 MG研究快速发展

　　1.1 发文量及研究质量:

　　该文基于 PubMed检索 平台对近十年 MG 领域发表的文章进行文献计量 学分析,由于存在数据库的选择偏倚,可能会对收 录在其他数据库中的文章有所疏漏。近十年,全球 发表 MG 领域文章6000余篇,2013—2019年,全 球 MG 研究年发文量稳定在400~600篇,近5年 以来,年发文量平均增长15%左右(图1A);我国 学者发表 MG 文章近1000篇,位居全球第二,近5 年来我国 MG 研究发文量增长率为25%,高于全 球平均水平(图1B、2)。在发文量前十的研究机构 中,我国复旦大学附属华山医院和中山大学附属第 一医院以42篇的发文量并列全球所有研究机构的 第二位,中南大学湘雅医院、第四军医大学唐都医 院、天津医科大学总医院和北京协和医院分别以 38、29、28、24篇位列全球的第四、八、九、十位(图 3A)。在期刊影响因子方面,中南大学湘雅医院以 213.6的总影响因子分位列全球第二,复旦大学附 属华山医院、中山大学附属第一医院和第四军医大 学唐都医院以196.5、138.3和135.5的总影响因 子分值分别位列全球第五、七和第八位(图 3B)。在全球 范 围 内,MG 的 研 究 主 要 发 表 在 Muscle Nerve、NeuromusculDisord 等期刊(图4A),中国 MG 研 究 主 要 发 表 在 Medicine (Baltimore)、 FrontNeurol等期刊(图4B)。在发文量前20的 期刊中,全球 MG 研究发表于中科院1区期刊上 的数量为102篇,占比7%,中国 MG 研究论文发 表主要集中在3区和4区的期刊(表1),可以看出我 国高质量的 MG研究与全球水平仍有一定差距。

　　1.2 研究方向及热点

　　基于 WebofScience数据 库,通过 VOSviewer和 CiteSpace软 件 分 别 进 行 关键词网络分析和关键词突现分析。从关键词网 络可以看出,近十年我国 MG 研究热点主要的变 化 趋 势 为:从 实 验 性 自 身 免 疫 性 重 症 肌 无 力 (EAMG)及滤泡辅助 T(Tfh)细胞等基础研究,逐 渐过渡到胸腺瘤、肌无力危象以及预后等临床研 究,再到目前更多关注的眼肌型向全身型转化以及 MG 的 治 疗,包 括 传 统 免 疫 抑 制 剂 他 克 莫 司 (TAC)和生物制剂如利妥昔单抗(RTX)等(图5)。从关键词突现方面来看,目前仍在突现的关键词为试验(trial)、患者(patient)、双盲(doubleblind)(表 2)。综上,近十年来我国 MG 研究热点呈现出从 基础研究向临床研究转变的趋势,反映了医学基础 研究必须以解决临床问题为导向的科研方略正在 逐步被国内医学科学家所接受,研究者们开始致力 于获取 MG 治疗的循证医学证据。此外,胸腺瘤、 胸腺切除以及眼肌型向全身型转化也是近十年的研究热点,这也是国际 MG 的研究热点,表明我国 MG 研究领域的学者始终紧盯前沿、着眼于迫切需 要解决的临床问题,致力于为 MG 患者提供更加 精准、高效的治疗药物及策略。

　　2 我国首个 MG流行病学数据正式发表

　　关于 MG 的流行病学研究已有60余年的历 史,各国报道的结果存在较大差异。近年来,随着 诊断技术的改进和对疾病认识的提高,以及 MG 患者平均生存时间的延长,MG 发病率及患病率较 既往明显增高,MG 人口学结构及疾病特征也发生 了较大变化。国内学者在 MG 流行病学调查上做 出了极大的努力。2016年,一项在河南省人群中 进行的调 查 研 究 显 示 MG 的 患 病 率 为 5.09/100 万[1]。2017年,Liu等[2]对武汉市2195例 MG 患 者进行长达十年的随访,结果表明 MG 的总死亡 率为5.88%。Fang等[3]于2020年基于医保系统 报道 了 中 国 华 南 地 区 MG 的 年 发 病 率 约 为 (1.55~3.66)/10万,患病率为(2.19~11.07)/10 万,女性患病率高于男性,门诊平均费用为35~42 美元,住院平均费用为2526~2673美元。

　　然而,由于我国地域辽阔,人口基数庞大,民族 众多,长期以来始终缺乏覆盖全国人口的 MG 流 行病学数据。2020年,国家神经系统疾病临床医 学中心基 于 国 家 医 院 质 量 监 测 系 统 进 行 了 中 国 MG 发病率、死亡率及疾病负担的研究,覆盖全国 31个省市、自治区和直辖市 1665 家医院 2016— 2018年收治的 MG 患者94638人次,结果显示, 调整年龄和性别后,我国 MG 的发病率约为0.68/ 10万,女性发病率略高,住院病死率为14.69‰,主要死亡原因包括呼吸衰竭、肺部感染等,平均住院 日为8d,住院费用中位数为1037美元,医保覆盖 率为67.4%[4]。该研究的发表填补了全球 MG 流 行病学地图中的中国数据。

　　3 MG抗体检测技术的发展

　　乙酰胆碱受体(AChR)抗体等抗体检测是诊 断 MG 的金标准,提高抗体检测的敏感性和特异 性有助于提高疾病的诊断率。传统的检测方法以 酶联免疫吸附法(ELISA)和放射免疫法(RIA)为 主,存在检出率低〔特别是对眼肌型 MG(OMG)〕、 检测条件苛刻等限制。2015年,Zhao等[5]在我国 首次将基于细胞的检测方法(CBA)应用于 AChR 抗体检测,该方法显著提高了传统方法对抗体阴性 MG 患者的诊断率。2019 年,Yan 等[6]在中国青 少年型 MG(JMG)患者中比较了 CBA 和 ELISA 检测 AChR 抗体的敏感性,结果表明 CBA 法的敏 感性显著高于 ELISA 法。Han等[7]将 CBA 法用 于检测 MG 患 者 肌 肉 特 异 性 受 体 酪 氨 酸 激 酶 (MuSK)抗体,其在251例 AChR 抗体阴性的 MG 患者中检测出46例(18.3%)MuSK 抗体阳性,在 624 例 AChR 抗 体 阳 性 的 样 本 中 检 测 出 4 例 (0.6%)MuSK 抗体阳性。Wang等通过对 Agrin 抗体的大规模检测发现,我国 MG 患者的 Agrin 抗体阳性率为 0.92%[8]。2021 年,Cai等[9]在 既 往研究工作的基础上,建立了 AChR 簇集表达的 稳定细胞系(KL525),这使得 CBA 法的敏感性明 显提高,使其具有更广泛的临床应用前景。近期, 天 坛 医 院 发 起 一 项 全 国 多 中 心 临 床 研 究 (NCT05219097),旨在比较 CBA、CBA-酪酰胺信 号放大(TSA)、RIPA 和 ELISA 检测 MG AChR 和 MuSK 抗体的特异性、敏感性和临床符合度,进 而提供 MG AChR和 MuSK 抗体检测方法的I级 推荐证据。4 多措并举,疾病诊治逐渐走向“精准个体 化”MG 是一种具有极大异质性的疾病,以临床特 点和血清抗体为基础的亚组分类对 MG 的个体化 治疗和预后评估具有重要的指导意义。

　　4 多措并举,疾病诊治逐渐走向“精准个体 化”

　　MG 是一种具有极大异质性的疾病,以临床特 点和血清抗体为基础的亚组分类对 MG 的个体化 治疗和预后评估具有重要的指导意义。

　　4.1 基于受累肌群分组及个体化治疗

　　根据首发 症状,可将 MG 分为 OMG 和全身型 MG(GMG)。OMG 发病率较高,成人 OMG 容易在疾病早期发 生全 身 型 转 化。然 而,目 前 有 关 驱 动 OMG 向 GMG 转化的原因研究较少。2021—2022年,多项 基于唐都医院收治的 MG 队列研究显示,成人起 病的 OMG、重复频率电刺激 (RNS)阳 性、AChR 抗体阳性以及合并胸腺瘤是 OMG 发生全身型转 化的危险因素[10],无论是否合并胸腺瘤,胸腺切除 术均可有效防止 OMG 向 GMG 转化[11],免疫抑制 治疗可降低 OMG 患者2年内发生全身型转化的 风险[12],并进一步建立了 OMG 在1年和2年内 向 GMG 转化的预测模型[13]。同期,Li等[14]也建 立了 OMG 在6个月后向 GMG 转化的预测模型。这些研究结果为筛选高危转化风险的 OMG 患者、 及时启动疾病修饰治疗提供了依据。

　　4.2 基于发病年龄分组及个体化治疗

　　根据年龄 可将 MG 分为JMG、早发型 MG(EOMG)、晚发型 MG(LOMG)和特晚发型 MG(VLOMG)。目前, 对于JMG 和 LOMG 的研究不断更新。Gui等[15] 对424例儿童起病的 MG 患者进行至少5年的随 访,结果发现儿童起病的 MG 患者以 OMG 为主, 12.4%的患者在发病两年内转化为 GMG。2018 年,Huang等[16]报道了中国南方JMG 患者的临床 及治疗特点,发现 AChR抗体滴度是 OMG 继发转 化的 独 立 危 险 因 素,小 剂 量 激 素 对 JMG 治 疗 有 效,且 副 作 用 较 小。近 年 来,对 LOMG 及 VLOMG 的关注度越来越高。2016年,刘云等[17] 研究发现 EOMG 和 LOMG 患者在性别构成、首 发症状、伴随疾病及预后均有所不同。Fan等[18] 报道了985例EOMG 和LOMG 患者的临床特点, 结果表明 LOMG 占27.5%,以 GMG 为主,晚发 型 OMG 更易向 GMG 转化。Li等[19]研究结果显 示发病年龄晚并非 MG 预后较差的独立危 险 因 素。2022年,Zheng等及 Zhao等研究均发现,免 疫治疗不足是 VLOMG 眼肌型继发转化的预测因 素,TAC单药治疗可作为 VLOMG 的初始和维持 治疗方案[20-21]。

　　4.3 基于血清学分类及个体化治疗

　　不同抗体亚型的 MG 具有不同的临床特点及治疗反应。近十 年来,抗体相关的研究主要集中在抗体阴性 MG (SNMG)和 MuSK-MG 上。2013年,Feng等对我 国南方SNMG 的临床特点进行研究,结果发现与 抗体阳性的 MG 患者相比,SNMG 合并胸腺瘤者 比例及疾病严重程度均较低[22]。Zhao等[23]回顾 了我国西北地区 MuSK-MG 的临床特征、治疗及 预后发现,MuSK-MG 主要以眼肌和球部症状为 主,TAC或 RTX联合激素治疗较硫唑嘌呤联合激 ·352· 中国神经免疫学和神经病学杂志2022年9月第29卷第5期 ChinJNeuroimmunol& Neurol2022,Vol.29,No.5素疗效好。2022年,Zhou等[24]回顾了基于发病年 龄的 MuSK-MG 的 临 床 特 征,结 果 表 明 MuSK- MG 患者通常以女性为主,延髓肌群和呼吸肌受累 为主;大多数 MuSK-MG 患者无论发病年龄大小, 均可从 RTX治疗中受益。

　　5 MG治疗依据从经验医学逐渐向循证医 学、精准医学转变

　　2015年以后,MG 领域有几个重磅的、高质量 的 RCT 研究问世,改写了 MG 循证医学治疗的格 局。2016年,新英格兰医学杂志发表了一项全球 多中心、随机对照研究,结果显示,与单独使用泼尼 松相比,胸腺切除联合泼尼松能够改善非胸腺瘤 MG 患者长达3年的预后,为胸腺切除在非胸腺瘤 MG 治疗中的有效性提供了Ⅰ级证据[25]。依库珠 单抗以及 Efgartigimod已完成3期临床试验并显 示显著疗效,于2017年、2021年相继被 FDA 批准 用于治疗成人 GMG,Efgartigimod目前正在筹备 在中国上市。因此,MG 的治疗依据也从以低级别 循证医学证据及专家观点为主,逐渐向高级别循证 医学证据转化。在此基础上,中国 MG 诊治指南 于2020年进行了更新[26]。

　　5.1 传统免疫治疗

　　Zhou等[27]联合全国13家 中心开展了 TAC 治疗激素反应不良的 MG 患者 的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验,尽管与 对照组相比,TAC治疗未达到主要终点,然而一项 事后 分 析 显 示 TAC 组 的 MG 定 量 评 分 量 表 (QMG)评分降低≥4分(P

　　5.2 靶向免疫治疗

　　近年来,靶向免疫治疗引起 了我国学者的广泛关注,尤其在 RTX 治疗 MG 方 面进行 了 更 多 的 临 床 研 究 和 实 践。2017 年 Jin 等[32]观察了低剂量 RTX在难治性 MG 中的疗效g, 结果发现,600 mgRTX 可有效耗竭 B 细胞,在6 个月内使 B 细胞维持低水平并能改善 MG 的症 状。在此基础上,Jing等和 Zhou等进一步研究发 现,RTX可以耗竭B细胞并增加 Treg细胞的比例 以及 小 剂 量 RTX 在 MuSK-MG 患 者 中 的 有 效 性[33-34]。除 应 用 于 难 治 性 MG 外,低 剂 量 RTX (100mg)在新发 GMG 患者中亦显示出良好的疗 效和耐受性[35]。

　　Yan等[36]一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期 临床试验结果显示:巴托利单抗治疗 效快速,疗效显著,且具有良好的安全G性M和G耐患受者性起。此外,目前多个靶向免疫治疗新药的全球多中心临 床试验在中国招募合作分中心,促进了我国临床试 验与国际化接轨,更为加强国际新药研发合作提供 了可能。

　　6 我国 MG研究不足与展望

　　总之,我国近十年来在 MG 研究方面取得了 很大进步,诊断水平不断提高,可供患者选择的治疗手段也越来越多,这些均为进一步管控疾病提供了可能。但同时亦应注意到,我国在高质量研究方面与国际水平仍有一定差距,MG 的研究仍任重道远,还需要继续在此领域深耕创新。未来我国的 MG 研究需着眼于以下方向:第一,尽管 MG 的发病机制已非常明确,但对于驱动 MG 发病的始动 因素仍然不清楚,包括遗传因素、环境因素、病毒感 染及激素水平等,对驱动 MG 发病的探索研究可 为疾病的预防提供可能;此外,神经肌肉接头处抗体的致病作用有待进一步澄清,如 抗 LRP4 和 Agrin抗体等。第二,尽管现有的国际公认的临床 评分或患者自报的结局可部分反映疗效及评估预 后,然而,对于疾病进展、治疗反应及预后评估仍缺 乏有效的客观生物标记物。对此进行深入研究,将 有助于 MG 患者精准化及个体化治疗。第三,靶 向免疫治疗等新疗法为 MG 患者提供了令人兴奋 的新选择,但同时也面临挑战,如药物长期的有效 性、安全性、可及性以及费效比等。需要进一步开展 高质量的临床研究,获得更多适合国人 MG 治疗的 循证医学证据,制定符合中国人群和中国国情的诊 治指南。第四,MG 诊治仍需有中国独立知识产权 的诊断试剂盒及原创新药。在国家政策的支持下, 以临床价值为导向的 MG 治疗的新靶点、新技术和 ·353· 中国神经免疫学和神经病学杂志2022年9月第29卷第5期 ChinJNeuroimmunol& Neurol2022,Vol.29,No.5创新药物研发将会提高我国在国际学术界的话语权,真正实现从“卡脖子”到“走出去”的发展目标!

　　志谢:

　　感谢谢琰臣博士(HealsanConsulting LLC & Washington Institute of Clinical Research)以及唐都医院神经内科苏悦、李爽、阮哲、曹香琪在数据查询、信息汇总和制图等方面给予的大力支持!

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　　编辑/排版丨李欢