南京大学刘宝瑞教授团队开发出可促进全身抗肿瘤的原位疫苗

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　　作者：Sophia

　　导读：原位接种是将免疫抑制性的肿瘤微环境转变为具有有限全身暴露和副作用的免疫刺激性微环境的一种很有前途的策略。然而，持续的临床效益需要长期和多层面的免疫激活，包括先天性免疫和适应性免疫。

　　12月3日，南京大学医学院附属医院南京鼓楼医院刘宝瑞教授团队开发了一种表达fms样酪氨酸激酶3配体和共刺激物OX40配体融合蛋白的基于乳酸乳球菌的益生菌食品级原位接种(FOLactis)。研究论文“Engineered Lactococcus lactis secreting Flt3L and OX40 ligand for in situ vaccination-based cancer immunotherapy”发表在《Nature Communications》，结果证实，FOLactis 显示出增强的抗肿瘤免疫力，并成功地将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤。

　　

　　https://www.nature.com/articles/s41467-022-35130-7#Abs1

　　研究背景

　　01

　　近年来，合成生物学的快速发展使设计用于治疗的智能微生物输送系统成为可能。更具体地说，细菌可以被改造成安全的、有针对性的、增强免疫力的药物携带者。其中，乳酸菌(LAB)等益生菌已在人体肠道中被发现，并对免疫治疗有积极影响。其具备的独特的特性使这些菌株吸引临床使用而不进一步衰减。

　　目前为止，肿瘤内给药fms样酪氨酸激酶3配体(Flt3L)或OX40激动剂已应用于恶性血液病和一些实体瘤的临床试验，但收效甚微。快速降解限制了游离Flt3L或OX40激动剂的疗效，因此开发一种有效的载体，作为免疫佐剂，以最大限度地利用药物是至关重要的。与聚合物微球、微针贴片和可注射的水凝胶等其他生物材料相比，益生菌既能作为天然载体，同时又能激活先天和适应性免疫。

　　研究进展

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　　在这项工作中，研究人员设计了一个双功能工程乳酸乳球菌(FOLactis)，传递编码的Flt3L融合蛋白和共刺激物OX40配体(OX40L)。FOLactis的注射可通过直接细胞裂解杀死癌细胞，并诱导强烈的抗菌免疫反应，释放大量肿瘤特异性抗原。

　　因此，这些抗原与细菌相关的危险信号结合，并促进TME和肿瘤引流淋巴结（TDLNs）中DC的抗原交叉呈递。表达Flt3L的FOLactis可直接扩大特异性交叉呈递DC亚群、常规1型树突状细胞（cDC1）特别是CD103+CD11c+和CD8α+CD11c+树突状细胞的局部增殖和分化，促进内源性抗肿瘤T细胞表位扩散并重新刺激肿瘤特异性CD8+T细胞。此外，TLRs激动剂已被证明与OX40信号传导同作用。

　　研究人员假设乳酸乳球菌可以通过PAMPs26增加TME中CD4+ T细胞上OX40的表达，进一步最大化OX40L的作用，促进肿瘤浸润效应T细胞(Teff)的激活，抑制调节性T细胞(Treg)的功能。研究表明，双功能FOLactis主要通过增加TME中cDC1的数量和恢复细胞毒性T淋巴细胞反应，导致肿瘤明显消退。

　　

　　肿瘤内注射 FOLactis 以通过重新编程局部肿瘤和肿瘤引流淋巴结的免疫微环境来增强肿瘤免疫治疗的示意图

　　最重要的是，这种ISV可以发挥一种异位效应，并与抗pd1抗体协同作用，将所谓的免疫沙漠或“冷”表型转化为“热”炎症肿瘤。总之，研究发现乳酸乳球菌有潜力成为传递免疫佐剂的平台，并提供对肿瘤再挑战的长期保护，对其他器官几乎没有伤害。

　　研究意义

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　　总之，研究人员描述了将 FOLactis 用作 ISV 的强大理由。研究结果证实，FOLactis 显示出增强的抗肿瘤免疫力，并成功地将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤。他们相信 FOLactis 代表了一个通用的疫苗平台，可以为广泛的实体瘤激发强大的先天性和肿瘤特异性适应性免疫反应。

　　参考资料：

　　https://www.nature.com/articles/s41467-022-35130-7#Abs1

　　注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。