刘彩刚教授：首个全口服免化疗方案，达尔西利+吡咯替尼+来曲唑或将成为TPBC新辅

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　　追踪前沿，MUKDEN 01研究为TPBC患者提供全口服、免化疗新辅助治疗方案。

　　中国医科大学附属盛京医院刘彩刚教授牵头的一项多中心、单臂、前瞻性、Ⅱ期MUKDEN 01研究，评估达尔西利+吡咯替尼＋来曲唑新辅助治疗三阳性乳腺癌（TPBC）患者的有效性和安全性[1]。这是第一个在TPBC患者中探索全口服、免化疗方案的新辅助研究。该研究结果在2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会首次亮相，在2022年11月17日全文发表于《自然》（Nature）子刊《自然通讯》（Nature Communications）（IF：17.694），其令人振奋的结果印证了达尔西利+吡咯替尼＋来曲唑的全口服、免化疗方案对TPBC患者的卓越疗效。

　　

　　值此契机，医学界肿瘤频道特邀刘彩刚教授深度解读MUKDEN 01研究，阐述该研究对TPBC临床实践的影响。现撷取重点整理如下，以飨读者。

　　TPBC作为特殊类型乳腺癌，缺乏行之有效的治疗方案

　　TPBC是一种特殊的乳腺癌分型，以雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体（HER2）均阳性表达（HR+/HER2+）为特征，约占HER2+乳腺癌的50%[1]。从内在分子亚型角度看，TPBC中约80%为Luminal A/B型，表现出ER依赖[2]。

　　在治疗方面，TPBC既往被归类于HER2阳性乳腺癌，并未作为单独亚型推荐治疗方案，多以抗HER2靶向联合化疗治疗为主。理论上TPBC患者对化疗、靶向治疗和内分泌治疗都具有敏感性，联合治疗可获得更好的治疗效果。“然而，回顾性研究显示，TPBC患者中新辅助化疗联合曲妥珠单抗的病理学完全缓解率（pCR）仅为20%[3]，在全部HER2阳性乳腺癌亚组中最低。从NeoSphere、NeoALTTO、PEONY和PHEDRA等研究中也看到，TPBC新辅助治疗的pCR率低于纯HER2+乳腺癌人群，既往以抗HER2靶向治疗联合化疗为主的新辅助治疗对TPBC患者的疗效有限，有待探索更为优化的治疗策略。”刘彩刚教授强调。

　　达尔西利与吡咯替尼具有协同作用，或可为TPBC患者带来治疗新选择

　　“其原因可能在于HR和HER2介导的信号传导通路存在相互交叉，降低了内分泌治疗和分子靶向治疗的效果。”刘彩刚教授分享了他的观点。

　　MUKDEN 01研究选择CDK4/6抑制剂达尔西利联合小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）吡咯替尼和内分泌治疗药物同时阻断HR和HER2信号通路的传导。从作用机制上来看，达尔西利是一种新型高选择性CDK4/6抑制剂，高效精准地抑制乳腺癌细胞中CDK4和CDK6激酶的活性，阻断Rb蛋白磷酸化，阻滞细胞周期从G1期到S期的进程，从而抑制肿瘤细胞增殖[4]；而吡咯替尼是一种新型不可逆泛HER抑制剂，作用于HER1、HER2和HER4，全面阻断HER家族同/异源二聚体形成，抑制底物及酪氨酸激酶的磷酸化，阻断下游信号通路的激活，对于曲妥珠单抗耐药的患者也可有效[5]。临床前动物实验和Ⅰ期临床试验已经证实达尔西利与吡咯替尼联合应用能发挥协同作用[6]。“因此，MUKDEN 01研究中达尔西利联合吡咯替尼实现协同效应，再加上内分泌治疗药物来曲唑全面抑制HR和HER2通路，为TPBC患者提供一种全口服、去化疗的治疗新选择。”刘彩刚教授表示。

　　口服、去化疗的达尔西利＋吡咯替尼＋来曲唑联合方案，或将改变TPBC的治疗格局

　　MUKDEN 01研究旨在探索TPBC患者口服、免化疗新辅助疗法的有效性和安全性。刘彩刚教授指出，本研究于2020年7月27日至2022年5月13日期间从全国12家医院纳入81例II-III期三阳性乳腺癌术前患者，卡氏体力评分≥70，口服达尔西利＋吡咯替尼＋来曲唑进行术前新辅助治疗。主要终点为乳房＋腋窝病理学完全缓解（tpCR）率。次要终点包括残癌负荷-0（RCB-0）或残癌负荷-1（RCB-1）、客观缓解率（ORR）、乳房病理学完全缓解（bpCR）率、安全性和分子靶点Ki67从基线到手术的变化。

　　79例患者完成了5个周期的4周新辅助治疗。疗效数据显示，30.4%（24例）的患者达到tpCR（95%Cl 21.3-41.3），35.4%（28例）达到bpCR（95%CI 25.8-46.5），RCB-0或RCB-1的比例为55.7%（95%CI 44.7-66.1）。ORR达87.4%（95%CI，78.1-93.2）。刘彩刚教授强调到，Ki67表达平均值从基线时40.4%降至手术时17.9%（P<0.001）。事后分析还显示，HER2 3+的患者tpCR率相较于HER2 2+显著升高，分别为40.0%和8.3%。

　　安全性数据显示，常见3/4级不良反应事件为中性粒细胞减少（53%）、白细胞减少（20%）和腹泻（17%）。未发生严重不良事件或治疗相关死亡。刘彩刚教授表示，“本研究的安全性结果与既往达尔西利或吡咯替尼相关研究报道的安全性特征相似，联合治疗并未出现新的安全性信号。”

　　在患者报告结局方面，根据QLQ-C30量表，总体健康状况、躯体功能、角色功能、情绪功能、认知功能和社会功能在治疗的前两个月趋于降低，随后保持稳定。QLQ-BR23量表评估的身体功能在整个治疗期间保持稳定。“由此说明，此三联方案治疗期间TPBC患者的生活质量无明显降低。也充分印证了达尔西利＋吡咯替尼＋来曲唑联合方案高效低毒的特点。”刘彩刚教授表示。

　　MUKDEN 01研究亮点纷呈，达尔西利+吡咯替尼+来曲唑广阔前景值得继续探索

　　深入分析该研究成果，刘彩刚教授总结出以下亮点：从入组人群特点来看，该研究100%纳入真正意义上的三阳性乳腺癌（HER2、ER、PR均阳性）患者，为TPBC新辅助治疗研究增加了强有力的循证支持。从研究方案来看，采用CDK4/6抑制剂联合抗HER2靶向药物以及内分泌治疗的组合，实现HER2、ER通路的双阻断，提升治疗效果。从研究数据上看，MUKDEN 01研究的pCR率不逊色于既往其他HR+/HER2+新辅助治疗研究，且总体安全性良好。从用药配伍上看，MUKDEN 01研究中的三联方案均为口服用药，尤其是在疫情常态化背景下，全口服、免化疗方案具有不可比拟的优势，为患者居家自主给药提供条件，有利于乳腺癌全程管理的持续进行。此外，乳腺癌发病年龄趋于年轻化，这部分患者对于生活质量要求较高，有些患者还具有生育需求；也有些高龄或身体状态较差的患者，无法耐受静脉化疗；他们也将是去化疗方案的受益人群。从药物可及性上看，达尔西利和吡咯替尼都是国产原研药，且均已在国内获批上市，药物可及性高。

　　刘彩刚教授进一步指出，“MUKDEN 01研究之后又进行了一项探索性研究，在达尔西利+吡咯替尼+来曲唑的基础上进一步加入曲妥珠单抗，结果显示12例TPBC患者的tPCR率达到60%，值得进一步探索。目前已计划在随机、对照、Ⅲ期研究中深入探索这一四联去化疗方案的疗效与安全性，以期为患者提供生活质量和生存获益双重保障的优化治疗方案。”

　　专家简介

　　

　　刘彩刚 教授

　　中国医科大学附属盛京医院

　　二级教授，博士生导师

　　中国医科大学附属盛京医院副院长；肿瘤中心主任

　　国家级人才

　　辽宁特聘教授

　　中国抗癌协会合成生物医药专委会 副主任委员

　　辽宁省医学会乳腺分会 候任主任委员

　　辽宁省细胞生物学学会肿瘤微无创治疗与组织重建专业委员会 主任委员

　　辽宁省医学会伦理学分会 副主任委员

　　中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会乳腺癌标志物协作组 常委

　　中国性学会乳腺疾病分会 副主任委员

　　中国医师协会乳腺疾病诊治培训基地 负责人

　　中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会 常委

　　中国医师协会微无创委员会 委员

　　中国医师协会乳腺疾病培训专家委员会 委员

　　纽约科学院特邀专家

　　参考文献

　　[1].Niu N, Qiu F, Xu Q, et al. A multicentre single arm phase 2 trial of neoadjuvant pyrotinib and letrozole plus dalpiciclib for triple-positive breast cancer. Nat Commun. 2022 Nov 17;13(1):7043.

　　[2].Zhao S, Liu XY, Jin X, et al. Molecular portraits and trastuzumab responsiveness of estrogen receptor-positive, progesterone receptor-positive, and HER2-positive breast cancer. Theranostics. 2019 Jul 9;9(17):4935-4945.

　　[3].Li L, Chen M, Zheng S, et al. Clinical and Genetic Predictive Models for the Prediction of Pathological Complete Response to Optimize the Effectiveness for Trastuzumab Based Chemotherapy. Front Oncol. 2021 Jul 15;11:592393.

　　[4].Long F,He Y,Fu H,et al.Preclinical characterization of SHR6390,a novel CDK 4/6 inhibitor,in vitro and in human tumor xenograft models.Cancer Sci.2019 Apr;110(4):1420-1430.

　　[5].Xuhong JC, Qi XW, Zhang Y, et al. Mechanism,safety and efficacy of three tyrosine kinase inhibitors lapatinib, neratinib and pyrotinib in HER2-positive breast cancer. Am J Cancer Res.2019 Oct 1;9(10):2103-2119.

　　[6].Chen Z, Xu Y, Gong J, et al. Pyrotinib combined with CDK4/6 inhibitor in HER2-positive metastatic gastric cancer: A promising strategy from AVATAR mouse to patients. Clin Transl Med. 2020 Aug;10(4):e148.

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