ANEXT安龄生物·酒精性肝病中ALD的外泌体

　　ANEXT安龄生物·酒精性肝病中ALD的外泌体

　　ANEXT安龄生物·非酒精性脂肪性肝病NAFLD中的外泌体

　　ANEXT安龄生物·外泌体·揭示肝脏疾病的潜在诊断与治疗方式

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　　酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）是由于长期大量饮酒导致的肝脏疾病。初期通常表现为脂肪肝，进而可发展成酒精性肝炎、肝纤维化和肝硬化。其主要临床特征是恶心、呕吐、黄疸、可有肝脏肿大和压痛。并可并发肝功能衰竭和上消化道出血等。严重酗酒时可诱发广泛肝细胞坏死，甚至肝功能衰竭。酒精性肝病是我国常见的肝脏疾病之一，严重危害人民健康。 近年来酒精性肝病占同期肝病住院患者的比例在不断上升，从1991年的4．2%增至1996年的21．3%；酒精性肝硬化在肝硬化的病因构成比从1999年的10.8%上升到2003年的24.0%。

　　（图片来源于网络）

　　研究表明，肝细胞来源的外泌体在暴露于乙醇后ALD的进展中起着重要作用。在急性/慢性饮酒小鼠模型以及酒精性肝炎患者中，酒精可以增强外泌体的产生。

　　各种生物分子的表达，例如miRNA、线粒体DNA、CD40配体和HSP90上调，并且它们与非实质细胞相互作用，包括Kupffer细胞、内皮细胞、循环单核细胞和肝星状细胞，从而促进炎症和纤维化。酗酒后miR-122水平富含外泌体，miR-122通过外泌体水平转移到单核细胞。因此，外泌体相关的miRNA递送到单核细胞刺激促炎细胞因子的产生。

　　此外，酒精相关的肝应激从受损的肝细胞中产生大量含有DAMPs（包括线粒体双链RNA）的外泌体。这些线粒体双链富含RNA的外泌体被Kupffer细胞内化，外泌体介导的Kupffer细胞活化刺激促炎细胞因子的产生。在NIAAA模型中，含有线粒体DNA的外泌体的产生通过肝ER应激和炎症小体的激活得到增强，这通过TLR9激活导致中性粒细胞炎症。

　　最近的一项研究表明，长期过量摄入乙醇会促进肝细胞中富含炎症线粒体DNA的外泌体的释放。这些外泌体进一步内化为肝细胞癌细胞，从而有助于肿瘤微环境并激活癌基因。

　　此外，观察到用乙醇处理并过表达参与乙醇代谢的CYP2E2的HepG1细胞以半胱天冬酶-40依赖性方式释放大量含有CD3配体的肝细胞来源外泌体。这些外泌体将巨噬细胞切换到M1型炎症表型。在NIAAA模型中，由于巨噬细胞浸润减少，CD40敲除小鼠对乙醇诱导的肝损伤几乎没有影响。

　　除了肝细胞衍生的EV外，还对酒精中毒小鼠的非实质细胞来源的EV进行了研究。揭示了醇处理的单核细胞产生富含外泌体的miR-27a，其在幼稚单核细胞的活化、极化和吞噬活性增加中发挥作用。先前的一项研究显示，酒精暴露小鼠和酗酒者的循环外泌体中CYP2E1和其他p450亚型的水平增加。在酗酒者和酒精暴露的啮齿动物中，外泌体数量和外泌体CYP2E1、CYP2A、CYP1A1/2和CYP4B水平显着升高。这些外泌体最终可以通过细胞凋亡信号通路促进肝细胞死亡。

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