陈克能教授：肺癌治疗史上迎来第三次“浪潮”，ASCO 大会重磅胸部肿瘤研究解读

　　在胸部肿瘤的临床管理中，外科手术是治疗肿瘤甚至实现肿瘤治愈的重要手段。近年来，全身治疗以及靶向、免疫治疗新药的发展，为胸部肿瘤患者的手术疗效及远期预后提升带来了较大改善。一直以来，为了寻求创伤更小、疗效更好且能进一步优化患者生存获益的治疗策略，国内外研究学者不断在新药研发和临床研究中深入探索。

　　作为胸部肿瘤领域关注的重点，围绕围术期肺癌和食管癌的诊治相继取得新进展。在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，来自世界各地的研究者公布了多项重磅研究。为了更好地梳理此次 ASCO 大会中的胸部肿瘤治疗突破的热点问题，丁香园肿瘤时间 「2023 ASCO 中国之声 」 栏目特邀北京大学肿瘤医院陈克能教授对今年 ASCO 大会肺癌及食管癌的相关研究结果进行系统解读，以期为更多肿瘤医生和胸外科医生提供学习和指导。

　　

　　丁香园: 能否请您围绕肺癌治疗发展，谈谈肺癌的主要治疗模式？结合近年来肺癌治疗领域的发展，您认为当前临床新辅助治疗实践还存在哪些亟待突破的治疗瓶颈？

　　陈克能教授：

　　在没有化疗、放疗更没有靶向治疗的那个年代，外科手术是第一个治疗肺癌的手段，也是第一个治愈肺癌的手段。1933 年，胸外科医生 Graham 通过左全肺切除治疗一名患有非小细胞肺癌患者，后续这名患者存活了长达 29 年的时间，甚至比后来因小细胞肺癌离世的格雷厄姆医生多活了 3 年，这是肺癌外科治疗史上的首例成功案例。

　　然而，尽管外科手术的实施为部分患者带来了生存和治愈希望，但对于分期晚、诊断迟的绝大多数患者而言，外科手术的疗效仍差强人意。随着全身治疗以及放疗等治疗手段的更迭发展，肺癌围术期的治疗策略逐渐受到更多重视。遗憾的是，围术期新辅助及辅助治疗仅为患者 5 年生存率实现了 5% 的提升，因而未能从根本上改善患者的预后。

　　直至近年来我们对分子生物学解析的深入，肺癌逐渐迈入精准靶向治疗时代。基于我国患者人群的 ADJUVANT、EVAN、EVIDENCE 等临床研究数据来看，EGFR 驱动基因阳性患者的术后靶向治疗为患者的生存和长期缓解带来裨益，而国际多中心双盲的 III 期 ADAURA 研究再次确证了这一结论。与此同时，为了进一步明确 EGFR 驱动基因阳性患者的术前靶向治疗的疗效，以中国患者人群为主要研究对象的 New ADAURA 正在进行深入探索，我们也期待后续结果的公布。

　　除此之外，针对 EGFR 驱动基因阴性肺癌患者的治疗，免疫治疗的地位逐渐从晚期二线治疗上升至一线选择，并逐渐过渡到围术期的应用，这也很大程度源于近年来免疫治疗药物在多项临床试验中的优异疗效与安全性表现。

　　Giraffe 吻合法是改良的食管、残胃的吻合方式。其优势在于操作简单、抗反流效果较好、吻合口张力轻、技术要点可量化。目前，Giraffe 吻合法在 100 余例临床病例中已经得到了较好的数据结果，其出现反流性食管炎的几率为 11%，与 Kamikawa 吻合术相似。目前，Giraffe 吻合法已在全国进行推广，同时也在进行相关的临床研究。

　　丁香园: 在今年 ASCO 大会上公布了多项围手术期新辅助及辅助治疗肺癌的研究数据结果。从免疫联合化疗到双免疫+化疗，针对不同药物联合方案各国研究学者纷纷进行了尝试和探索，对此，能否请您分享您较为关注的几项研究结果？您对肺癌新辅助/辅助治疗中的应用和发展前景有何期待？

　　陈克能教授：

　　在这一次的 ASCO 会议上将公布两项重磅研究结果，即 CheckMate 816 试验和 keynote 671 试验结果。在这两项研究中，中国研究者们做出了巨大贡献。

　　其中，CheckMate 816 试验结果早前已于《新英格兰医学杂志》杂志公布，相比于术前化疗组患者，术前纳武利尤单抗联合化疗组患者两年 2 年无进展生存率提高近 20%，而随着随访时间的进一步延长，患者的生存数据仍在持续更新，不仅与患者的术后生存质量相关，也将持续影响患者的远期预后。

　　不同于 CheckMate 816 的研究设计，KEYNOTE-671 是一项旨在评估帕博利珠单抗联合化疗作为新辅助治疗，并以帕博利珠单抗作为术后辅助治疗应用于早期 NSCLC 患者治疗的疗效与安全性的随机双盲、安慰剂对照的 III 期试验。研究结果显示，相比于单用新辅助化疗，围手术期加用帕博利珠单抗可显著改善患者 EFS（HR 0.58，95% CI，0.46-0.72，P

　　，而该研究取得的突破性进展同步在线发表于《新英格兰医学杂志》。该研究结果的发布，意味着肺癌患者的治疗结局又一次实现自 「 冷兵器 」（外科手术）应用以来的质的飞跃。

　　自免疫治疗药物问世以来，陆续开展的临床研究为 EGFR 驱动基因阴性患者的治疗指导提供了越来越多的指导和建议。众所周知，大多数 II 期临床研究的开展旨在通过对药物治疗的安全性和有效性验证治疗的可行性。而此次 KEYNOTE-671 III 期临床研究基于更大样本的全球多中心的双盲随机对照研究设计，证实了免疫治疗在肺癌治疗中的临床价值，也为未来 EGFR 驱动基因阴性患者的治疗和管理释放了积极信号。

　　回顾肺癌治疗发展的百年历程，在第一次肺癌治疗革命中，外科医生在期间留下了浓墨重彩的一笔；上世纪 90 年代胸腔镜手术的发明为肺癌的治疗带来第二次疗效革新；而此次 KEYNOTE-671 研究结果的发布势必将掀起肺癌治疗发展的第三次浪潮。免疫治疗在围术期的应用不仅将改善患者的疗效，也为外科手术的临床实践带来了新的思考与启示。相信随着 KEYNOTE-671 研究、CheckMate 816 试验以及一系列临床试验结果相继公布，肺癌患者的治疗格局将再度改写，同时新药的发展和治疗手段的应用势必将为患者争取更多生存的机会，再次点燃患者生存的希望。

　　丁香园:一直以来，局部晚期食管和食管-胃交界处腺癌 (AEG) 的围手术期治疗模式探索始终在不断完善，对此，能否请您基于目前国内当前治疗现状，来谈谈食管癌新辅助治疗进展带来的启示？

　　陈克能教授：

　　食管癌的发病机制、类型、特点、治疗及预后存在显著东西方差异，通常以中国人为代表的东亚患者人群主要以食管鳞状上皮癌为主，主要与长期酗酒、抽烟等不良的饮食习惯相关；而西方国家食管-胃交界腺癌为主。但近年来，随着全球化进程的加速，国人饮食习惯也发生了改变，导致在我国食管鳞状上皮癌发病率还没有下降的情况下，食管-胃交界癌的发病率逐渐趋于上升。根据近年调查数据显示，食管癌全球发病率位居第六位，但死亡率却位列第四，这也意味着现阶段食管癌的整体治疗效果并不乐观。

　　事实上，此前食管癌的治疗很大程度依赖于外科手术，随着近年来免疫治疗药物的发展，如KEYNOTE-181 和 KEYNOTE-590 研究结果的公布为食管癌的治疗带来了革新，帕博利珠单抗逐渐从一线化疗失败后的用药选择成为晚期食管癌一线治疗药物。越来越充分的临床证据一次次夯实了帕博利珠单抗在食管癌治疗中的地位，同时也启发了研究者进一步探索免疫治疗在食管癌在围术期的应用价值。

　　但由于西方国家食管鳞癌发病率较低，所以相关临床试验的布局和投入较少。值得注意的是，在我国国产的创新药的队伍中，君实药业研发的 ?PD-1 抑制剂已经布局一个 III 期的多中心、双盲的临床试验，为此，我们也期待研究结果的更新能为食管癌患者的治疗带来更多有效的临床证据，共同推动胸部肿瘤治疗的发展与进步。

　　丁香园: 治疗手段的发展推动了食管癌患者的结局发生了较大的转变，对此，您如何看待食管癌诊疗发展未来面临的机遇和挑战？

　　陈克能教授：

　　食管癌治疗的早期发展得益于外科手术、微创手术以及腔镜手术取得的进展，随着全身治疗手段发展，尤其是免疫治疗药物层出不穷，食管癌的治疗策略正面临革新。不同于以往单纯外科治疗通过切除患者器官作为换取生存机会的手段，近年来我们通过普查发现的粘膜内癌患者可通过内镜黏膜下剥离术（ESD）实现有效干预、从而延长患者生存。而对于局部晚期的患者，放疗、全身治疗的应用为患者保全了器官，避免外科手术 「 一刀切 」 的治疗方式。

　　随着新药的发展和医疗水平的进步，我相信在未来食管癌的治疗格局中，新药等全身治疗的应用能为患者的预后及生存带来改善，而外科手术或将逐渐成为补充治疗策略，为发生穿孔、出血或者是全身治疗失败后复发的食管癌患者的治疗提供补充和完善。

　　本文首发于丁香园旗下专业平台：丁香园肿瘤时间

　　作者：AMELIA；审核：陈克能教授

　　编辑：Huan；排版：乐乐