雷爱文教授团队在萜烯转化研究领域取得最新进展
《National Science Review》《 Nature Synthesis》杂志连续刊发了武汉大学高等研究院雷爱文教授团队在萜烯精准、高效、高值转化领域中取得的系列进展。
1.电赋能物质转化:流动电化学实现不活泼烯烃氮杂环丙烷化
含氮化合物具有独特的生理活性,其中,氮杂环丙烷是最简单的含氮杂环,与环氧乙烷互为电子等排体,是烯烃在人体内代谢产物的类似物,具有独特生物和药理活性。例如,将Epothilone B中的环氧乙烷替换为氮杂环丙烷后,其对人类乳腺癌细胞系SKOV3的抗癌活性显著提升(IC50由1.27 nM降低至0.01 nM)。此外,氮杂环丙烷也可以作为中间体合成其他高价值含氮化合物。这一系列特性吸引了合成化学家与药学家的广泛关注。基于此,武汉大学雷爱文、孙志军、陈宜鸿团队设想:开发新的高效、绿色反应模式实现萜烯的氮杂环丙烷化,并探索这一结构对萜烯生物活性的影响。
烯烃的氮杂环丙烷化,可以从廉价原料烯烃一步构建氮杂环丙烷,是一种理想的合成方式。传统的氮杂环丙烷合成通常需要贵金属催化剂与过量的氧化剂,或者对底物进行预活化,同时还面临着选择性难以控制,原子经济性低等问题。随着近年来绿色合成理念的兴起,电化学使用电作为能量输入,实现了电子作为氧化还原试剂的绿色合成模式。然而目前的电化学烯烃氮杂环丙烷化往往受限于富电子烯烃或单取代烯烃,能适用于萜烯等不活泼烯烃的方法仍然有待进一步研究。其最大的挑战在于胺化试剂与烯烃的反应性不匹配。
雷爱文、陈宜鸿研究员联合武汉大学口腔医院孙志军教授团队通过引入不同电性的官能团调控胺源的氧化还原活性,使胺化试剂与烯烃在电化学氧化过程中反应性匹配。这一策略可以有效实现烯烃与胺在阳极同时氧化,通过氮自由基-烯烃自由基阳离子偶联的方式实现烯烃的氮杂环丙烷化。该方法可以在电化学流动池中实现各种取代类型的不活泼烯烃的氮杂环丙烷化,同时可以兼容萜烯等一系列天然产物及药物分子,具有兼容性好、可放大等优点。最后,该方法得到的氮杂环丙烷等含氮化合物在肺癌NCI-460及乳腺癌MCF-7细胞系中展示了一定的细胞毒性,支持了产物的潜在药用价值。
这一成果于7月3日在线发表于National Science Review《国家科学评论》上,高等研究院博士后王盛淳、博士研究生王鹏杰和口腔医院博士生李树劲为共同第一作者,雷爱文、孙志军和陈宜鸿为论文的共同通讯作者。该工作得到了国家自然科学基金重点项目、面上项目、武汉市自然科学基金和湖北省博士后创新人才岗位的支持。
论文原文:https://doi.org/10.1093/nsr/nwad187
2.仿生B12催化:实用型萜烯烯丙位氟烷基化
现代含氟药物已占药物总数量的35%左右。将氟原子或含氟基团引入到药物分子中,可以改变药物分子的结构、物理化学性质及药代动力学性质,是药物化学结构改造的重要途径之一。萜烯烯丙位精准氟烷基化反应在保留萜烯骨架的同时可能得到高生理活性的萜烯衍生物,相关报道却寥寥无几。虽然近年来在催化烯丙基氟烷基化反应方面取得了少量进展,但通常需要较为昂贵的氟烷基化试剂,例如Togni试剂、Umemoto试剂、TMSCF3和含氟磺酰亚胺等。这些模式通常经历碳正离子消除过程,双键重构的位点选择性难以控制。因此,含有多个类似烯丙基C-H键复杂分子的精准氟烷基化仍是一大挑战。
基于前期工作基础(Nature Catal., 2022,5, 642),雷爱文团队设想结合维生素B12催化的烷基转移与钴促进的氢原子转移过程来避免碳正离子消除的路径,从而实现烯丙位的精准氟烷基化。利用亲核性的一价钴与亲电性的氟烷基试剂反应产生氟烷基自由基,随后氟烷基自由基与烯烃反马氏加成,在钴肟催化剂的氢原子转移作用下得到烯丙位氟烷基化产物。基于钴肟HAT的选择性,这一策略对于多种萜烯都展示出了单一的区域选择性。
该策略关键在于利用钴肟催化剂的卤素原子转移能力(XAT)和氢原子攫取能力(HAT)来实现位点选择性的烯丙基氟烷基化反应,具有反应条件温和、底物适用性好、安全可靠、操作简便、成本低廉、容易规模放大等优点,并且已经成功扩展到三百克规模的合成,证明了该方法在工业中的应用潜力。该研究为开发新型含氟药物提供了一种有效的途径,同时也为氟烷基化反应在药物化学领域的应用拓展了新的可能性,有望对制药行业产生重要影响。目前,研究团队正在进一步探索该方法得到的含氟化合物的生物活性及药理活性。
这一成果于7月21日发表在Nature Synthesis《自然·合成》上,高等研究院博士后王盛淳和博士研究生任德敏为共同第一作者,雷爱文为通讯作者。该工作得到了国家自然科学基金重点项目、面上项目、武汉市自然科学基金和湖北省博士后创新人才岗位的支持。同时得到了上海光源、武汉大学超算中心、浙江九洲药业、清华大学杨海军及国仪量子范莹莹等相关技术和场地支持,武汉大学郭勉教授和陆庆全教授提供了建设性建议。
论文原文:https://www.nature.com/articles/s44160-023-00365-9
据悉,雷爱文深耕绿色氧化偶联十五载,迄今为止发表论文490余篇,2016-2023年连续入选Thomson Reuters和Elsevier的全球“高被引科学家”。
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