帕博利珠单抗延长间隔(Q6W)与标准间隔给药(Q3W)的比较

　　今天上午有两篇文献对我启发很多，一篇是靶向抗肿瘤小分子药物临床剂量确定的研究综述，一篇是有关帕博利珠单抗间隔给药与标准间隔给药比较的文章。因为大分子单克隆抗体的临床剂量确定及PK/PD等与小分子靶向药物是截然不同的，在临床中也发现无论是O药还是K药，都经历过从公斤体重剂量到固定剂量，从Q2W到Q3W，此次文章又提到Q6W，这背后的考量是怎样的？也是我写这篇文章前迫切想搞清楚的，那我们就开始吧。

　　——延长间隔给药与标准间隔给药的对比——

　　该文章来自于：JAMA oncology IF：33.01，标题为 《Adoption of Extended-Interval Dosing of Single-Agent Pembrolizumab and Comparative Effectiveness vs Standard Dosing in Time-to-Treatment Discontinuation》

　　研究的重要性：

　　2020年4月，FDA批准帕博利珠单抗延长给药间隔（400mg，Q6W）作为标准给药间隔（200mg，Q3W）的替代方案。延长给药间隔可能会增加可及性，减轻患者和卫生系统的财政压力，并且改善患者的生活质量，尤其是在疫情期间，这些优势更加突出。但延长间隔给药的有效性，一直未有详细的报道。

　　目的：

　　本研究旨在描述自FDA批准以来采用帕博利珠单抗延长给药间隔情况，并与标准给药间隔相比，衡量其初步真实有效性。

　　试验设计、设置、纳入患者：

　　本研究是一项回顾性队列研究，使用了来自美国退伍军人健康管理局（VHA）的数据，这是一个位于美国的全国性单一支付医疗系统。纳入2020年4月1日至2021年7月1日期间在VHA内接受帕博利珠单抗单药治疗的退伍军人。排除了接受帕博利珠单抗联合化疗或靶向治疗的患者。还基于索赔代码，确定了非小细胞肺癌（NSCLC）老兵亚群。

　　风险暴露：

　　延长或标准间隔单药帕博利珠单抗治疗

　　主要研究终点：

　　主要终点为与标准间隔给药相比，帕博利珠单抗单药延长给药间隔的数量和比例。根据治疗中止时间（TTD）描述有效性，并使用Cox比例风险回归比较帕博利珠单抗单药延长间隔给药与标准间隔给药的有效性。

　　结果：

　　在研究期间（所有疾病队列），共有835名退伍军人（平均年龄[SD]，70.9[8.7]岁；809[96.9%]名男性）开始使用单药帕博利珠单抗治疗，其中234名（平均年龄，71.6[7.3]岁；225[96.2%]男性）患有NSCLC（NSCLC队列）。

　　到2021 年1月，延长间隔给药使用率达到约35%的稳态状态；65%的患者在治疗过程中仅接受标准间隔给药治疗。

　　在符合意向治疗原则的分析中，所有队列（HR，1.00；95%CI，1.00-1.00）或非小细胞肺癌队列（HR1.00；95%CI，1.00-1.00）中，标准间隔剂量和延长间隔剂量之间的TTD（治疗中止时间）没有差异。

　　结论和相关性：

　　这项回顾性队列研究发现，尽管获得了FDA的批准，同时具有一定的潜在卫生系统和公共卫生益处，但延长间隔剂量的单药帕博利珠单抗处方量仍占少数。

　　研究结果支持标准间隔和延长间隔帕博利珠单抗治疗在不同适应症中的TTD等效性，补充了黑色素瘤的临床药理学和单臂临床试验数据。

　　这项研究为延长帕博利珠单抗给药间隔提供了进一步的支持。

　　以下内容为扩展延伸阅读。

　　——PD-1抗体的药代动力学特征——

　　靶向药物与细胞毒性化疗药物有不同的剂量反应关系（dose-response relationship）。细胞毒药物在达到最大的肿瘤抑制作用前已达到最大耐受剂量，在最大耐受剂量之前剂量-效应曲线的斜率均较大，因此，化疗药物临床上应采用其最大安全剂量。

　　而分子靶向治疗药物的毒性较轻，往往在达到最大耐受剂量前已经达到靶点饱和，发挥了最大的肿瘤抑制作用。此时，如果继续增加剂量，疗效无明显增强，反而增加不必要的毒性。

　　但无论是小分子化疗药物还是靶向治疗药物，较容易测定血液不同阶段的分布，而且药效也成线性关系，而抗体类这种大分子药物，在体内的膜穿透性较低，涉及的癌种，也多是实体瘤领域。对于这类肿瘤治疗性抗体的药代动力学和药效学的研究，就相对棘手很多。特别是抗体药物相较于小分子化药，还会在体内导致抗抗体的产生，进一步导致PK和PD研究的复杂化。特别是以免疫检查点抑制剂为代表的单克隆抗体，特殊的作用机制在于其结合的是T细胞，相较于靶向和化疗药物，并没有真正的衡量其杀死肿瘤细胞的量效关系，无疑为PD-1抗体的给药剂量，给药间隔树立了很多障碍。

　　

　　表1.“3 + 3”一期试验设计（DLT：剂量限制毒性；MTD：最大耐受剂量）

　　但传统的3 + 3毒性驱动试验设计，仍在靶向治疗和免疫治疗时代大量使用。如果更严格地使用药效学生物标志物来指导剂量选择，推荐的II期剂量可能会低于毒性驱动的选择。减少药物剂量可以降低毒性，而毒性对这些药物能否获批非常关键。也许正是由于单克隆抗体药物在进行剂量爬坡的过程中，与化疗药物相比，没有太多的量效对等关系，所以才导致PD-1抗体在临床中的剂量和给药间隔，会发生调整，且没太多相关性的原因吧。那本文不聚焦这些模凌两可的议题，还是浅析下PD-1抗体的PK特征吧。

　　PD-1抗体类药物PK——分布不同

　　PK，主要指的是吸收、分布、代谢和排泄四个过程，也就是大家耳熟能详的ADME过程。由于大多数PD-1抗体采用的给药方式都是静脉给药，直接药物入血，没有吸收过程，生物利用度是100%。这一点，差异性很小。而在体内的分布则有差异性，也是决定药效的重要因素之一。主要分布的靶器官包括肝、肺、肾、胃等。不同的PD-1抗体，器官分布上肯定有差别。与疗效和安全性也有关联性。

　　PD-1抗体类药物PK——清除

　　

　　图1. 单克隆抗体的代谢

　　抗体通过蛋白水解分解代谢的过程（A）

　　蛋白质水解分解代谢发生在抗体内吞后的细胞中。在这个过程中，抗体被细胞膜（A1）吞噬，并被细胞内的溶酶体（A2）分解代谢。在缺乏新生儿Fc受体（FcRn或Brambell受体）的情况下，这将导致单克隆抗体（A3a）的快速清除。然而，该受体在血管内皮细胞、免疫细胞（如巨噬细胞和树突状细胞）、肠上皮和肝细胞中表达，并与单克隆抗体（A3b）结合。结合后，FcRn受体介导单克隆抗体运输到细胞外基质，从而防止细胞内分解代谢分解（A4）。

　　与靶标受体结合后的细胞内降解过程（B）

　　许多单克隆抗体更快速的消除途径是第二种，与靶标受体结合后的细胞内降解过程（B），抗体与靶标结合（B1），随后是单克隆抗体靶复合物（B2）的内化和细胞内降解（B3）。

　　下表给出了两种消除途径的特征。

　　

　　由此可见，抗体Fc段与FcRn的结合，能够有效保障抗体在体内的半衰期。单独针对这一点，强生发力自免！FcRn抗体拟纳入突破性治疗品种 一文中有进行过梳理。

　　除了FcRn的影响，抗抗体的产生，也导致了临床应用过程中，是否需要冲击剂量的探讨，当然，这一点也与外泌体PD—L1有关。详见：外泌体|肿瘤免疫逃逸的关键因素及肝癌有关研究进展。本文暂时只讨论抗抗体的产生。

　　PD-1的IgG抗体人源化水平、糖基化不同——影响抗抗体的产生

　　PD-1抗体，各家主要采用的都是IgG4的亚型抗体，不同点是人源化程度及Fc段的修饰改造水平，对于抗PD-(L)1单抗的主要抗体亚型及抗体改造技术综述如下：

　　

　　图2. 抗体改造技术

　　这些技术的差异会导致不同PD-1抗体进入体内相关抗抗体的产生几率，进而影响疗效和安全性。

　　参考文献

　　JAMA Oncol. 2022 Sep 22.doi: 10.1001/jamaoncol.2022.4109. Online ahead of print.

　　Sigrid S. Sknland et al; Determining drug dose in the era of targeted therapies: playing it (un)safe? Blood Cancer Journal (2022) 12:123.

　　举报/反馈